Генная терапия тяжелого врожденного иммунодефицита сработала для 48 из 50 участников КИ

В NEJM опубликованы результаты трех клинических испытаний фазы 1/2 лентивирусной генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита, вызванного дефектом гена аденозиндезаминазы (ADA-SCID).

Недостаток функционального ADA при ADA-SCID приводит к накоплению в клетках аденозина и дезоксиаденозина, ингибированию синтеза и репарации ДНК и аномальному развитию лимфоцитов. Для детей, рожденных с этим заболеванием, характерны тяжелая лимфоцитопения и нарушение функций иммунной системы. Без лечения они погибают от инфекций в возрасте до двух лет. В настоящее время при ADA-SCID назначается пожизненная ферментозаместительная терапия, однако она не восстанавливает иммунную систему полностью. Еще один подход — трансплантация гемопоэтических стволовых клеток от здорового донора. В этом случае есть риск реакции «трансплантат против хозяина» и побочных эффектов от сопутствующих препаратов. Кроме того, найти подходящего донора удается лишь в 20% случаев.

Генетическое редактирование аутологичных гемопоэтических стволовых клеток ex vivo считается перспективной терапевтической стратегией при ADA-SCID и тестируется на пациентах. Ранее было показано, что использование гамма-ретровириусных векторов может привести к вектор-ассоциированным лейкозам. Чтобы повысить безопасность генной терапии, ученые из детской больницы Great Ormond Street (Лондон), Университета Калифорнии в Лос-Анджелесе (США), компании Orchard Therapeutics и других научных центров разработали самоинактивирующийся лентивирусный вектор EFS-ADA LV, несущий функциональный ген ADA.В новом векторе экспрессию ADA контролирует укороченный промотор гена человеческого фактора элонгации 1α. Это снижает риск активации вирусным вектором генов клетки-хозяина.

Безопасность и эффективность EFS-ADA LV была испытана в трех проспективных нерандомизированных исследованиях в США и Великобритании. В исследования были включены 40 детей с диагнозом ADA-SCID, у которых не было HLA-совместимых родственных доноров. Критерии включения и дизайн каждого исследования приведены в дополнительных материалах к статье. Также были проанализированы данные о 10 детях с ADA-SCID, получивших EFS-ADA LV в Великобритании в рамках программы расширенного доступа (compassionate use) к экспериментальным препаратам. Аутологичные CD34+ гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) трансдуцировали ex vivo и переливали обратно пациентам. Участники получали ферментозаместитиельную терапию в течение 30 дней после инфузии. Наблюдение за ними продолжалось 36 месяцев.

Общая выживаемость составила 100%. У всех пациентов регистрировались побочные эффекты, в основном легкие и умеренные. Аутоиммунных проявлений и реакций «трансплантат против хозяина» выявлено не было. Ни у одного из пациентов не был обнаружен лентивирус, способный к репликации.

Модифицированные стволовые клетки прижились и персистировали у 48 из 50 детей. Два пациента возобновили ферментозаместительную терапию. У детей нормализовались активность ADA и уровень дезоксиаденозина. Число лимфоцитов к концу периода наблюдения достигло величины, соответствующей возрастной норме, или приблизилось к этому. Высокий уровень иммуноглобулинов свидетельствовал о восстановлении гуморального ответа.

Авторы отмечают, что в трех исследованиях использовались разные источники ГСК (костный мозг или периферическая кровь) и разные формы модифицированных клеток (свежие или замороженные после редактирования и размороженные перед инфузией). Кроме того, был охвачен большой диапазон возрастов пациентов: в британском исследовании участвовали дети в возрасте 5–16 лет. Во всех случаях терапия EFS-ADA LV была безопасной и эффективной.

«Я помню момент, когда я увидела результаты анализа крови и диагноз. Это был SCID, и я ужасно расстроилась. Мне нельзя было поцеловать дочь или спать рядом с ней. Все нужно было тщательно стерилизовать для ее безопасности. Я не могла делать обычные вещи вместе с дочерью, и это было ужасно, — рассказывает Мария, мама одной из участниц клинических исследований. — Теперь у нее все хорошо, она может делать все, что делают дети ее возраста».

«Мы вдохновлены результатами, полученными на этой большой выборке, и считаем, что они подтверждают перспективность генного редактирования ГСК для терапии и потенциально излечения от некоторых угрожающих жизни генетических заболеваний», — комментирует Бобби Гаспар, исполнительный директор Orchard Therapeutics.