Геннотерапевтический подход для защиты от нервно-паралитических токсинов

Введение вектора на основе аденоассоциированного вируса, несущего ген параоксоназы 1, обеспечивает мышам длительную защиту от воздействия боевых отравляющих веществ.

Credit:
Miriam82 | Shutterstock.ru

Боевые отравляющие вещества нервно-паралитического действия — это фосфорорганические соединения без цвета и запаха, проникающие в организм человека через кожу и дыхательные пути, а также с водой и пищей через пищеварительный тракт. Эти токсины быстро поражают нервную систему и вызывают скоропостижную смерть. Вещества этой группы применяются как в качестве химического оружия, так и в сельском хозяйстве в качестве пестицидов. В новом исследовании американские ученые показали возможность использования генной терапии для профилактики поражения нервной системы при попадании токсинов в организм.

Механизм отравления достаточно прост. Токсины ингибируют работу ацетилхолинэстеразы — фермента, который в норме расщепляет ацетилхолин в синаптической щели. Как только белок блокируется, нарушается работа многих синапсов, в том числе нервно-мышечных. Этим обусловлены судороги и нарушение дыхания. На данный момент для предотвращения смерти больным незамедлительно вводят сульфат атропина или диазепам. Однако такая стратегия недостаточно эффективна, так как не сдерживает развитие многих патологических процессов, например, поражений мозга.

Профилактика с помощью введения определенных веществ, например пиридостигмин бромида, оказалась также сопряжена с большим количеством побочных эффектов. В связи с этим, был разработан новый геннотерапевтический подход. Результаты эксперимента на мышах, опубликованные в журнале Science Translational Medicine, показали, что ведение в хвостовую вену вектора AAV8-TBG-PON1-IF11 надежно защищает животных от влияния нервно-паралитических веществ серии G, а именно табуна, зарина, циклозарина и зомана, на протяжении достаточно длительного времени. Рекомбинантный белок, кодируемый этим вектором — фермент параоксоназа 1 — экспрессируется в крови и гидролизует токсины, действуя не на последствия, а на причину поражения синапсов.

Авторы тщательно подбирали структуру вектора. Вектор AAV8-TBG-PON1-IF11 — это аденоассоциированный вирус типа 8 с геном параоксоназы 1 (PON1) типа IF11, с промотором TBG, специфичным для печени. Он оказался оптимальным, так как после однократного введения достаточная концентрация белка поддерживалась в течение примерно пяти месяцев. Другие варианты вектора, протестированные ранее, вызывали сильную иммунную реакцию, и рекомбинантный белок детектировался в крови на протяжении всего нескольких дней.

Кроме того, согласно статье, при введении вектора мышам не было обнаружено признаков его токсичности. Параоксоназа 1 имеет значительное преимущество перед другими белками, так как сравнительно малая ее концентрация в крови может быть достаточной для защиты организма от повторяющихся атак отравляющими веществами. Авторы также определили необходимое количество этого белка в крови мыши для защиты от каждого из протестированных соединений. Однако на данный момент пересчет дозы для человеческого организма затруднителен.

«Исследования необходимо повторить на крупных животных, предпочтительно на приматах и собаках. Такие модели позволят оценить применение терапии вектором AAV8-TBG-PON1-IF11 для солдат, медицинского персонала, работников сельского хозяйства, и собак, работающих в боевых зонах», — заключают ученые.

Источник

Venkaiah Betapudi, et al. // Gene therapy delivering a paraoxonase 1 variant offers long-term prophylactic protection against nerve agents in mice. // Science Translational Medicine, 2020 Jan 22; DOI: 10.1126/scitranslmed.aay0356
Добавить в избранное

Вам будет интересно