Генную терапию наследственного ангионевротического отека испытали на десяти пациентах

Наследственный ангионевротический отек — это редкое аутосомно-доминантное заболевание, при котором пациенты страдают от внезапных и непредсказуемых отеков. Отеки лица, конечностей, дыхательных и пищеварительных органов возникают в ответ на стресс или травмы. При этом приступы довольно частые — они происходят раз в несколько дней, а длятся от нескольких часов до нескольких суток. В некоторых случаях отеки являются не только болезненными, но и опасными для жизни, например, если поражены дыхательные пути. Причина заболевания — мутации в гене SERPING1 (C1INH), который кодирует ингибитор белка C1 системы комплемента. Этот белок также подавляет активность плазменного калликреина, который, в свою очередь, способен повышать уровень брадикинина в крови. Брадикинин — это пептид, который увеличивает проницаемость сосудов. Соответственно, при наследственном ангионевротическом отеке уровень брадикинина в крови хронически повышен, что и приводит к приступам заболевания.

Компания Intellia Therapeutics разработала препарат NTLA-2002 для in vivo CRISPR-терапии этого заболевания. Мишень препарата — ген KLKB1, который кодирует прекалликреин, предшественник калликреина. По задумке исследования, редактирование этого гена должно снизить уровень калликреина в крови, благодаря чему уменьшится и выработка брадикинина. Сам препарат NTLA-2002 представляет собой липидные наночастицы, содержащие два компонента: мРНК, кодирующую Cas9, и гидовую РНК, нацеленную на локус KLKB1. Липидные наночастицы доставляются в печень, где в норме вырабатывается калликреин, и поглощаются гепатоцитами. После этого в цитоплазме клеток происходит трансляция мРНК Cas9 и образуется рибонуклеиновый комплекс между Cas9 и гидовой РНК, который проникает в ядро, где вносит двухцепочечные разрывы в ген KLKB1. При репарации этих разрывов в гене появляются небольшие инсерции и делеции, что нарушает его функции и снижает уровень плазменного калликреина.

В статье, опубликованной в The New England Journal of Medicine, Intellia Therapeutics представила результаты фазы 1–2 клинических испытаний NTLA-2002. Десять пациентов с наследственным ангионевротическим отеком приняли участие в испытаниях. Три пациента получили 25 мг препарата, четыре — 50 мг и еще три — 75 мг. Внутривенная инфузия препарата проводилась в течение двух часов.

В результате ученые не зарегистрировали значительных побочных эффектов, кроме усталости и реакций на инфузию. У пациентов снижался уровень калликреина в крови в среднем на 67% в группе дозировки 25 мг, на 84% — в группе дозировки 50 мг и на 95% — в группе дозировки 75 мг. Таким образом, наблюдался дозозависимый эффект.

После введения препарата за состоянием пациентов наблюдали в течение 16 недель. За это время количество приступов заболевания в месяц снизилось на 91% в группе дозировки 25 мг, на 97% — в группе дозировки 50 мг и на 80% — в группе дозировки 75 мг. В среднем среди всех пациентов число приступов уменьшилось на 95% после терапии. Это доказывает, что единственная доза генной терапии позволила взять заболевание под контроль, в то время как ранее этого можно было достигнуть только за счет пожизненного приема лекарств. За состоянием пациентов будут наблюдать еще 15 лет, чтобы выявить долговременную безопасность и эффективность терапии. Фаза 3 клинических испытаний начнется во второй половине 2024 года.

Генная терапия на основе CRISPR-Cas9 впервые получила разрешение на использование