Генная терапия на основе CRISPR-Cas9 впервые получила разрешение на использование

В 2012 году Эмманюэль Шарпантье и Дженнифер Дудна опубликовали статью о редактировании ДНК в пробирке с помощью системы CRISPR-Cas. В 2020 году они получили Нобелевскую премию по химии за развитие метода редактирования генома CRISPR-Cas9. В 2023 году появилось лечение, основанное на этой технологии — немного больше десяти лет от изобретения метода до терапии благодаря коллаборации CRISPR Therapeutics и Vertex.

Компании сотрудничают с 2015 года: CRISPR Therapeutics — лидер в области терапевтического редактирования генов — разрабатывает препараты на собственной CRISPR-Cas9 платформе. Vertex — ведущая биотехнологическая компания, которая инвестирует в перспективные лекарственные разработки. Их препарат Casgevy был одобрен Управлением по контролю лекарственных средств и изделий медицинского назначения Великобритании (UK MHRA) и получил «условное разрешение на продажу» — аналог временного регистрационного удостоверения. Такое разрешение выдается, если по предварительной оценке препарат показывает значительное терапевтическое преимущество или методы лечения вообще отсутствуют, полные результаты клинических испытаний еще не получены, но скоро будут доступны.

Терапия с помощью Casgevy основана на ex vivo редактировании аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников. Для применения препарата у пациента берут CD34⁺ клетки и с помощью CRISPR-Cas9 меняют в них экспрессию гемоглобина. Редактирование проводят в энхансерной области гена BCL11A, отключая его в гемопоэтических стволовых клетках — за счет этого в эритроцитах появляется фетальный гемоглобин.

Препарат разрешен для лечения взрослых и детей старше 12 лет, страдающих серповидноклеточной анемией с вазоокклюзионными кризами или бета-талассемией. До появления Casgevy лечение заключалось в пересадке костного мозга. Подбор подходящего донора не всегда возможен и риск отторжения все равно сохраняется — препарат на основе собственных модифицированных клеток решает эти проблемы.

Клинические испытания продолжаются, но предварительные результаты позволили получить одобрение для вывода Casgevy на рынок. 

В изучении эффективности при трансфузионно-зависимой бета-талассемии приняли участие 54 человека, промежуточные результаты получены по 42 участникам. Из них 39 не нуждались в переливании эритроцитов в течение минимум 1 года, а у остальных потребность в переливании крови снизилась более чем на 70% (70,3%, 79,6% и 95,5%). Концентрация гемоглобина увеличивалась в первые несколько месяцев и сохранялась стабильной: среднее содержание гемоглобина составляло 110 г/л через три месяца, ≥120 г/л через шесть месяцев.

О начале экспериментального лечения серповидноклеточной анемии компании сообщили в августе 2019 года, и к ноябрю они получили первый многообещающий результат. Сейчас в клиническом исследовании принимают участие 45 человек, а промежуточные результаты доступны для 29 из них. У 28 участников полностью прекратились вазооклюзионные кризы (болевые приступы, которые происходят из-за закупорки сосудов деформированными эритроцитами) минимум на год после получения терапии. Среднее время отсутствия кризов составило 18,7 месяцев, максимальное — 36,5 месяцев.

Средний уровень фетального гемоглобина для всей когорты составил более 30% от общего гемоглобина к третьему месяцу после применения Casgevy, при наблюдении он сохранялся на уровне 40%.

Побочные эффекты лечения аналогичны связанным с трансплантацией костного мозга как стандартного подхода — участники отмечали тошноту, усталость, лихорадку. Серьезных нежелательных эффектов, связанных с препаратом, зарегистрировано не было.

Многообещающие предварительные результаты помогли Casgevy — препарату на основе CRISPR-Cas9 — выйти на рынок, но его широкая доступность для пациентов остается под вопросом. Стоимость препарата на одного пациента составляет по предварительным расчетам около 1,9 млн долларов, что сопоставимо с другими лекарствами генной терапии, но превышает стоимость лечения серповидно-клеточной анемии по действующим стандартам.