Гены липидного метаболизма могут повышать риск алкогольного цирроза печени

Алкогольный цирроз печени (ALC) — основная причина смерти людей, злоупотребляющих алкоголем. При этом развивается ALC только у небольшой части сильно пьющих людей. Ученые из шести стран при помощи полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) обнаружили не установленную ранее связь между геном FAF2 и риском развития ALC.

Материалы для GWAS были предоставлены консорциумом GenomAlc, лабораторией нейрогенетики Национального института по борьбе со злоупотреблением алкоголем и алкоголизмом (NIAAA, включены только в контроль) и UK Biobank. Из баз GenomAlc и NIAAA для анализа были отобраны данные 1 128 человек с установленным ALC и 614 индивидов, злоупотребляющих алкоголем, но без диагностированного ALC (контроль). Все участники были европейского происхождения. Из UK Biobank были взяты данные 231 пациентов с ALC и 8 364 контрольных случаев. Ученые провели метаанализ результатов своего GWAS по данным GenomAlc и UK Biobank и ранее опубликованных исследований. Для генов с установленной связью с ALC был проведен анализ обогащения по функциональной принадлежности (GSEA).

В ходе анализа была выявлена новая ассоциация однонуклеотидного полиморфизма (SNP) rs374702773 в гене FAF2 со сниженным риском развития ALC. Кроме того, ученые подтвердили ассоциации, обнаруженные ранее: вариант локуса PNPLA2 (rs738409) был связан с повышенным риском ALC, а SNP в HSD17b13 (rs4607179), наоборот, имел защитный эффект. Метаанализ также показал значимые ассоциации ALC c миссенс-вариантом rs28929474 локуса SERPINA1 и rs10401969 в блоке неравновесия по сцеплению, включающем гены SUGP1 и TM6SF2.

GSEA показал, что продукты генов FAF2, PNPLA3 и HSD17b13 локализованы в липидных каплях гепатоцитов, что указывает на их участие в метаболизме жиров. Полиморфизм rs10401969 предположительно влияет на активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы, регулирующей синтез холестерина. Также известно, что вариант rs28929474 локуса SERPINA1, кодирующего альфа-1-антитрипсин (AAT), у гомозиготных индивидов приводит к дефициту AAT и повышенному риску цирроза. В работе же показано, что гетерозиготность по этому варианту ассоциирована с риском ALC.

Таким образом, в исследовании выстроена картина генетических предпосылок развития ALC и выявлена связь ALC с метаболизмом жиров. По словам авторов, результаты работы могут свидетельствовать о том, что неумеренное потребление алкоголя — это необходимое, но недостаточное условие для развития ALC.