Гены организма-хозяина влияют не только на его микробиоту, но и на микробиоту близких

Состав кишечного микробиома коррелирует со многими состояниями, в том числе патологическими, и результаты ряда исследований позволяют предположить, что микробиом сам по себе влияет на здоровье. Но и состав микробиоты, в свою очередь, зависит от множества факторов, включая заселение микроорганизмами матери при рождении (вертикальный перенос), диету, лекарственные препараты, генетику хозяина и приобретение микробов от членов семьи и социальных партнеров (горизонтальный перенос).

О влиянии генетики хозяина на микробиом известно не так много. У человека с кишечной микробиотой достоверно связаны только два гена: ген лактазы, который влияет на микробы, переваривающие молоко, и ген группы крови ABO, который влияет на микробы посредством неизвестных механизмов. Также остается открытым вопрос, могут ли генетические факторы одного человека влиять на микробиом другого. Ответ на этот вопрос попытались найти исследователи из Испании и коллабораторы.

Эксперименты проводили на четырех когортах аутбредных крыс, полученных из восьми линий инбредных крыс, всего 4154 особи. Четыре когорты крыс обозначили как NY, MI, TN1 и TN2 по названиям американских штатов, где они были получены. Изучали микробиом слепой кишки, с помощью анализа 16S рРНК выявляли варианты последовательности ампликона (ASV).

Во всех четырех когортах самыми распространенными были представители семейства Lachnospiraceae, на ними шли Oscillospiraceae_88309, Muribaculaceae и Bacteroidaceae. У представителей одной и той же когорты микробиом имел больше сходств, чем у разных когорт. Генетические эффекты хозяина на микробиом были сопоставимы по величине с материнскими эффектами и значительно ниже, чем эффекты от проживания в одной клетке. Наследуемость ASV и таксонов, измеренная в самой крупной когорте (NY), значительно, но несильно, коррелировала с наследуемостью тех же ASV и таксонов в двух других когортах (MI и TN2). Однако это не значит, что в основе генетических эффектов хозяина в разных когортах лежат одни и те же молекулярные и биологические процессы.

При анализе всех образцов одновременно было показано, что из 546 распространенных фенотипов микробиома 214 (39,2%) были в значительной мере наследуемыми. Генетические эффекты хозяина объясняли в среднем 3,2% фенотипической изменчивости этих 214 фенотипов, при этом максимальная наследуемость составляла 9,3%, а минимальная — 0,5%.

Далее авторы картировали геномные локусы, влияющие на фенотипы микробиома, измеренные в каждой когорте. В когорте NY было выявлено 6 значимых ассоциаций, в когорте MI — 5, в когорте ТН1 — 2, а в когорте ТН2 — 0. Семь из этих ассоциаций, выявленных в масштабах всей когорты, были связаны с одним и тем же локусом на хромосоме 1, включая ассоциации с родами CAG-793 и UMGS1994, обнаруженные в нескольких когортах. Еще одна из значимых ассоциаций в масштабах всей когорты была обнаружена на хромосоме 4 для рода CAG-485 в когорте NY. Пять из значимых ассоциаций в масштабах всей когорты были связаны с одним и тем же локусом на хромосоме 10, все они были ассоциированы либо с родом Paraprevotella, либо с ASV в роде Paraprevotella в трех когортах (NY, MI и TN1). Анализ всех образцов одновременно не выявил никаких новых связей.

В локусе на хромосоме 1 был обнаружен продолжительный участок, варианты на котором наследовались совместно. Три из этих вариантов, вероятно, нарушали работу гена и находились в гене обонятельного рецептора Or13a18c, связь которого с микробиотой неясна. Также этот локус содержал четыре гена, кодирующие муцины, в частности, Muc2, влияние которого на микробиом ранее было показано.

В локусе на хромосоме 4 также была выявлена крупная последовательность с вариантами, наследуемыми совместно. Некоторые варианты влияли на работу генов; они находились в генах Pip, Prss58, Kel и Tas2r139. PIP ранее связывали с микробиомом полости рта.

Локус на хромосоме 10 содержал 3 гена: St6galnac2, St6galnac1 и Mxra7. Тринадцать вариантов, нарушающих работу гена, находились в гене St6galnac1, продукт которого отвечал за α2,6-сиалирование O-связанных гликозидов кишечного муцина, а также, косвенно, N-связанных гликозидов. В человеческой когорте была выявлена ассоциация численности Paraprevotella с локусом, содержащим ST6GAL1. ST6GAL1 катализирует α2,6-сиалирование N-гликанов муцина.

Ген ST6GAL1 ранее связывали со случаями, когда люди заражались COVID-19, несмотря на вакцинацию. Также было показано, что бактерии рода Paraprevotella вызывают деградацию пищеварительных ферментов, используемых вирусом для проникновения в клетки хозяина. Поэтому исследователи предполагают, что генетические варианты ST6GAL1 могут влиять на численность Paraprevotella и, в свою очередь, на вирусную инфекцию.

Микробиом передается не только вертикально, но и горизонтально при социальных контактах. Взаимосвязь между генетическими эффектами хозяина и горизонтальным переносом генов приводит к возникновению косвенных генетических эффектов, то есть на микробиоту особи влияет генетика других особей. Некоторые гены способствуют размножению определенных кишечных бактерий, и они могут распространяться при тесном социальном контакте. Так, численность некоторых видов семейства Muribaculaceae сформировалась под влиянием генетических факторов, распространявшихся социально посредством микробного обмена.

Друзья делятся всем, даже микробиомом