Гетерозиготная мутация BLM повышает риск мезотелиомы у людей, контактирующих с асбестом

Секвенирование геномов пациентов с семейной историей рака, эксперименты на клеточных линиях и мышах показали, что для людей, несущих мутации BLM+/- и взаимодействующих с асбестом, повышен риск развития мезотелиомы. Причина кроется в сниженной стабильности генома.

Credit:
Jiri Vaclavek | 123rf.com

Биаллельная мутация в гене BLM приводит к синдрому Блума — редкого заболевания, для которого характерна предрасположенность к злокачественным опухолям. Однако до сих пор было неясно, увеличивает ли риск развития рака гетерозиготная мутация BLM в клетках зародышевой линии. В новой работе международная команда ученых, основываясь на уже существующих исследованиях, предположила, что мутация BLM+/- также повышает предрасположенность к раку. Свое предположение ученые проверили, проанализировав геномы пациентов с мезотелиомой, а также в экспериментах на клеточных линиях и модельных мышах.

Авторы выбрали мезотелиому, так как их интересуют опухоли, развивающиеся по сценарию G×E (gene × environment, взаимодействие генетических факторов и факторов окружающей среды). Ранее было показано, что повышенный риск мезотелиомы связан с контактом с канцерогенными веществами, например, с асбестом, а множественные случаи мезотелиомы в одной семье свидетельствуют о генетической составляющей.

На первом этапе ученые провели полногеномное секвенирование ДНК 10 пациентов с мезотелиомой из четырех турецких семей. Гетерозиготные зародышевые мутации BLM были найдены у двух испытуемых, принадлежащих к одной семье. Мутации приводили к сдвигу рамки считывания и экспрессии укороченного белка. Такая же мутация была выявлена и у здорового родственника. Далее авторы исследовали ДНК зародышевой линии у 29 пациентов из США и Турции с мезотелиомой и случаями рака у других членов семьи. Гетерозиготная миссенс-мутация BLM была обнаружена у одной пациентки. Такую же мутацию выявили у двоих ее сиблингов.

Авторы предположили, что мутации BLM часто встречаются при мезотелиоме. Эту гипотезу они проверили на когорте из 122 пациентов с мезотелиомой, получающих лечение в Национальном институте рака (США). Полноэкзомное секвенирования выявило патогенные мутации BLM у пяти пациентов, при этом одна мутация была идентична миссенс-варианту, выявленному ранее в одной из семей. Случаи рака в семье зарегистрированы у троих из пяти пациентов этой когорты, и трое из пяти сообщили о контактах с асбестом. Подводя итоги этому этапу работы, авторы оценили вероятность возникновения мезотелиомы при гетерозиготной зародышевой мутации BLM как гораздо более высокую, чем в общей популяции.

Далее ученые проверили, какой молекулярный механизм может приводить к большей подверженности мезотелиоме людей с мутацией BLM, контактирующих с асбестом. Эксперименты с мышиными мезотелиальными клетками типа Blm+/- показали, что контакт с крокидолитом (минерал из группы асбестов) приводит к более интенсивному, чем в клетках дикого типа, образованию микроядрышек. Это свидетельствует о нарушении стабильности генома.

В завершающих опытах ученые вводили крокидолит мышам дикого типа и гетерозиготным по Blm. У мышей Blm+/- это приводило к повышенной выработке TNF-α и других провоспалительных цитокинов, ассоциированных с развитием рака, опосредованного асбестом. У таких мышей чаще возникала мезотелиома и выживаемость была ниже, чем у мышей дикого типа.

Таким образом, в работе подтвержден повышенный риск развития мезотелиомы по сценарию G×E при наличии гетерозиготной зародышевой мутации BLM. Авторы считают, что носители такой мутации могут уберечься от рака, если будут воздерживаться от путешествий в регионы, где асбест и другие канцерогены обильно представлены в окружающей среде.

Источник

Angela Bononi, et al. // Heterozygous germline BLM mutations increase susceptibility to asbestos and mesothelioma. // PNAS, first published December 14, 2020; DOI: 10.1073/pnas.2019652117

Добавить в избранное

Вам будет интересно