Гиперфосфорилированный тау — признак таупатий — защищает нейроны от вирусов

Считается, что отложения бета-амилоида (Aβ) в бляшках и гиперфосфорилированного тау-белка в нейрофибриллярных клубках (NFT) играют важнейшую роль в патогенезе болезни Альцгеймера. Тау-белок координирует полимеризацию тубулина в микротрубочки в нейронах. Отсоединение белка тау от микротрубочек, гиперфосфорилирование и агрегация фосфорилированного белка тау (p-тау) в NFT являются определяющими патологическими элементами тауопатий, включая болезнь Альцгеймера.

Исследователи из США и Германии ранее показали, что Aβ — это антимикробный пептид, который может захватывать, убивать или нейтрализовать бактерии, грибки и вирусы. У тау много общего с Aβ, так что ученые предположили, что у него тоже могут быть противомикробные свойства.

Чтобы проверить это предположение, культуру нейрональных клеток обработали p-тау, а затем заразили вирусом простого герпеса (HSV-1). В присутствии p-тау HSV-1 хуже заражал клетки и образовывал меньше бляшек. Эффект зависел от концентрации белка. Нефосфорилированный тау не обладал таким эффектом. p-тау лучше связывался с капсидом HSV-1, чем с оболочкой вириона.

Это было показано для всех протестированных изоформ тау: 2N4R и 2N3R. Причем 2N4R p-тау, содержащий наибольшее количество доменов связывания с микротрубочками, демонстрировал самую высокую эффективность связывания с HSV-1 по сравнению с обеими протестированными нефосфорилированными изоформами тау: 2N3R и 2N3R/2N4R (смесь 50/50) и 2N4R. По-видимому, p-тау связывает гликопротеины в составе капсида HSV-1.

HSV-1 при инкубации с 2N4R p-тау индуцирует образование фибрилл p-тау и аморфных агрегатов белка, что слепляет вирусные частицы между собой.

Ранее было показано, что инфекция HSV-1 мышиных нейронов или культур клеток нейробластомы человека приводит к увеличению уровня гиперфосфорилированного тау-белка, что интерпретировалось как аномальный побочный продукт вирусной инфекции. При заражении HSV-1 клеточной культуры в нейронах обнаруживались агрегаты p-тау. Уровень растворимого p-тау снижался. В результате p-тау изолирует HSV-1 рядом с местом проникновения в клетку и не дает ему распространиться.

Авторы работы также отметили значительное увеличение интенсивности флуоресценции p-тау внутри незараженных клеток вблизи инфицированных HSV-1 нейронов. Тогда они проверили, приводит ли воспаление через сигнальный путь интерферона-γ (IFNγ) к увеличению уровня p-тау и связанной с этим противовирусной защите от HSV-1. Обработка антителами против IFNγ нейтрализовала защитное действие обработки p-тау, что указывает на важность пути IFNγ для антимикробного действия p-тау.

Микроглия играет важную роль в реакции центральной нервной системы на инфекцию HSV-1. Недавно было высказано предположение о том, что микроглия способствует распространению патогенного тау-белка за счет эндоцитоза его агрегатов и неспособности полностью переварить их. Действительно, была показана колокализация p-тау и HSV-1 внутри микроглии. Пока неясно, попадает ли комплекс туда самостоятельно или в составе зараженного нейрона.

Таким образом, Aβ является внеклеточным антимикробным пептидом, улавливающим вирусы. Но патогены, которые не попадают в ловушку и инфицируют нейроны, могут быть остановлены p-тау и NFT. Полученные результаты подтверждают теорию, что три основных признака болезни Альцгеймера — Aβ, NFT и нейровоспаление — развились как многоуровневая и высокоорганизованная система защиты головного мозга человека.

Усиленный метаболизм глюкозы в клетках глии защитил дрозофил от нейродегенерации