Гипероксия у новорожденных нарушает циркадные ритмы легких и повышает чувствительность к инфекциям

Более 40% младенцев, рожденных раньше 29 недели гестации, страдают от бронхолегочной дисплазии (BPD) — нарушений развития легких, вызванных искусственной вентиляцией. Для выживших младенцев с BPD характерен повышенный риск развития респираторных инфекций во взрослом возрасте. Группа ученых из США показала, что уязвимость к инфекциям связана с нарушением циркадных ритмов легких, вызванных гипероксией при ИВЛ.

В предыдущих работах группа показала, что циркадные ритмы влияют на чувствительность организма к вирусу гриппа A (IAV): у мышей, инфицированных на закате (в начале активности) смертность была в три раза выше, чем у мышей, инфицированных на рассвете (в начале отдыха).

В новой работе для проверки влияния неонатальной гипероксии на циркадные ритмы ученые использовали мышиную модель: мыши рождаются с уровнем развития легких, соответствующим 24–28 неделям гестации у человека, что делает их отличной моделью для исследования BPD. Исследователи подвергали новорожденных мышат гипероксии, в то время как контрольная группа дышала обычным комнатным воздухом. Далее ученые инфицировали взрослых мышей IAV на закате или на рассвете. Смертность в контрольной группе соответствовала результатам предыдущих исследований, в то время как среди мышей, подвергнутых гипероксии, смертность была на высоком «закатном» уровне вне зависимости от времени инфицирования. Таким образом, ученые показали, что неонатальная гипероксия нарушает циркадную защиту организма.

Далее авторы работы оценили функциональность центральных биологических часов у мышей, подвергнутых гипероксии. Группа гипероксии практически не отличалась от контроля по ряду параметров, таких как время активности, вес, половые циклы и прочее. Эти данные говорят о том, что основное воздействие гипероксия оказывает не на центральные, а на периферические циркадные ритмы. При этом циркадные ритмы иммунной системы не нарушались.

Один из механизмов повреждения легких при неонатальной гипероксии — изменение числа AT2-клеток. Во время гипероксии их число растет, а после резко падает. Выключение гена Bmal1, ответственного за циркадные ритмы, в AT2-клетках мышей оказывало такой же эффект на смертность при инфекции IAV, как и неонатальная гипероксия.

Далее ученые сравнили вирусную нагрузку и паттерны экспрессии генов у инфицированных мышей, подвергнутых гипероксии, и мышей с выключенным Bmal1. Между двумя группами наблюдалось значительное сходство. Ученые сделали вывод, что неонатальная гипероксия нарушает циркадные ритмы легких за счет влияния на AT2-клетки.

Авторы считают, что данная работа прокладывает дорогу для разработки новых видов терапии бронхолегочной дисплазии.