Гипоксия при респираторных заболеваниях надолго подавляет способность нейтрофилов бороться с инфекциями

При остром респираторном дистресс-синдроме (ОРДС) нейтрофилы, короткоживущие клетки врожденного иммунитета, способствуют повреждению сосудистого и альвеолярного эпителия и развитию дыхательной недостаточности. Количество нейтрофилов в промывной жидкости при бронхоальвеолярном лаваже резко возрастает. В перепрограммирование нейтрофилов вносит вклад системная гипоксия, однако долгосрочное влияние нехватки кислорода, вызванной ОРДС, на функцию, недостаточно исследовано.

Исследователи из Великобритании, Нидерландов и PHOSP-COVID Study Collaborative Group, которая изучает долгосрочные тяжелые последствия коронавирусной инфекции показали, что гипоксия модулирует активность иммунных клеток через эпигенетическую регуляцию. Это приводит к длительному подавлению их противомикробной активности.

У пациентов, перенесших ОРДС, даже через 3–6 месяцев сохранялись стойкие нарушения эффекторных функций нейтрофилов в крови (потеря экспрессии и секреции гранулярных белков, снижение фагоцитоза), а также повышенная восприимчивость к вторичным инфекциям. Нейтрофилы оставались в активированном состоянии без стимуляции, анализ их метаболома показал уменьшение количества пирувата и лактата и увеличение количества ацетил-КоА, то есть неоптимиальное состояние энергетического обмена. Нарушения были связаны с потерей активирующей гистоновой метки — триметилирования лизинового остатка в гистоне Н3 (H3K4me3) — в генах, важных для функции нейтрофилов.

После этого авторы исследовали здоровых добровольцев, подвергшихся гипоксии во время семидневного похода в горы. Через 3–4 месяца у них наблюдалось аналогичное перепрограммирование нейтрофилов. Это позволяло предположить, что оно вызывается именно недостатком кислорода, а не другими факторами, связанными с болезнью. ChIP-qPCR-анализ эффекторных генов нейтрофилов подтвердил потерю H3K4me3.

Механизм изменения метилирования изучали на мышах. После семи дней нехватки кислорода животные пять недель содержались при нормальном уровне кислорода, а затем им вводили подкожно золотистый стафилококк и наблюдали нарушение антимикробного ответа. Несмотря на большое количество циркулирующих нейтрофилов, у мышей после гипоксии абсцесс был крупнее и содержание бактерий выше, чем у контрольных.

В другом эксперименте мыши вдыхали распыленные бактериальные полисахариды, затем также подвергались гипоксии и реоксигенации, и после этого у них оценивали содержание H3K4me3 в зрелых нейтрофилах костного мозга. И в этой модели тоже наблюдалась потеря метки, как и у пациентов, выживших после ОРДС. Потеря H3K4me3 возникала в клетках-предшественниках нейтрофилов (proNeu и preNeu). Примечательно, что она была связана с N-концевым обрезанием гистона H3, то есть метилируемый остаток лизина был физически удален.

Известно, что у людей вакцинация БЦЖ повышает уровень H3K4me3 в циркулирующих нейтрофилах, и это связано с функциональным перепрограммированием и улучшением антимикробной активности. Авторы также показали, что у мышей, которым вводили вакцину БЦЖ во время реоксигенации, улучшился иммунный ответ против стафилококка.

Таким образом, системная гипоксия инициирует устойчивое неадаптивное перепрограммирование иммунитета нейтрофилов. При этом в ядрах предшественников нейтрофилов утрачивается N-концевой участок Н3 и теряется метка H3K4me3. Авторы предположили, что фрагмент H3 отрезают протеазы нейтрофильных гранул — такая нештатная активность может быть вызвана нарушениями метаболических программ и уменьшением содержимого гранул. В дальнейшем авторы предполагают исследовать эту возможную связь, а также потенциальный вклад главного регулятора клеточных ответов на гипоксию — HIF, фактора, индуцируемого гипоксией, (Нобелевская премия по физиологии или медицине 2019 года).

Эти результаты имеют большое значение для понимания не только долгосрочных последствий тяжелой формы COVID-19, но и других состояний, связанных с гипоксией, например, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

COVID-19 тяжелее протекает у людей старше 65 лет, чем грипп или РСВ