Глухоту с поздним началом можно остановить с помощью антисмысловых олигонуклеотидов

DFNA9, вызванная мутацией в гене COCH, — это относительно часто встречающаяся доминантная наследственная потеря слуха, сопровождающаяся вестибулярными нарушениями. Первые симптомы возникают довольно поздно, полная потеря слуха происходит к 50–70 годам.

Ген COCH кодирует белок кохлин, который экспрессируется в фиброцитах внутреннего уха. Мутация основателя c.151C>T (p.Pro51Ser) приводит к деградации фиброцитов улитки. Мутантный белок связывается со здоровым кохлином и препятствует его функционированию. Цитотоксичные димеры выводятся из клетки, но в конце концов они накапливаются.

Группа ученых из Нидерландов разработала несколько видов антисенс-олигонуклеотидов (АОН) со свойствами ДНК. При этом учитывали не только мутацию c.151C>T, но и 11 in cis интронных вариантов (в частности, c.436+368_436+369dupAG). АОН связываются с пре-мРНК мутантного кохлина, но не белка дикого типа. ДНК-РНК-дуплекс разрезается рибонуклеазой H1.

Исследователи также разработали две клеточные линии, которые экспрессировали либо мутантный ген COCH, либо ген дикого типа. Клетки трансфецировали антисенс-олигонуклеотидами. Десять из них снизили уровень мутантного гена COCH. Четыре самые эффективные АОН изучили подробнее и выбрали оптимальную концентрацию. АОН c.151C>T AON-E особенно хорошо различал мутантный транскрипт от транскрипта дикого типа.

АОН экспрессируются в клетке временно, поэтому в клинической практике, скорее всего, потребуется использовать их многократно для максимальной эффективности. DFNA9 проявляется у взрослых, поэтому есть много времени для терапевтического вмешательства до наступления симптомов.

Авторы собираются продолжить изучение возможности клинического использования разработанных АОН.