GWAS показал связь четырех генов и продолжительности жизни

Сколько человек проживет, зависит в значительной степени от его генетической предрасположенности. Ранее с помощью полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) была показана связь более 20 локусов и фенотипов, ассоциированных с продолжительностью жизни. Однако до сих пор не была понятна роль мутаций, приводящих к появлению укороченных форм белка (protein-truncating variant, PTV) и чаще всего к потере функции генов. Ученые из США проанализировали данные полноэкзомного секвенирования 352 338 человек из базы UK Biobank и исследовали связь PTV с продолжительностью жизни. Всего было две когорты — 238 239 и 114 099 человек.

Из первой когорты участников 15 605 человек уже умерли, для них был известен возраст на момент смерти. Для 178 443 и 145 281 участника была известна продолжительность жизни отца и матери соответственно. Отдельно анализировали шесть исходов: продолжительности жизни всех участников, мужчин, женщин, матерей, отцов и обоих родителей.

При анализе первой когорты самый сильный сигнал был получен для гена BRCA2, PTV-нагрузка в котором была ассоциирована со снижением продолжительности жизни для 5 из 6 анализируемых исходов. Значимыми были также результаты для генов TET2, PPM1D, DEDD2, LDLR, ATM, PALB2, MLH1 и PKD1.

При анализе второй когорты авторы показали, что ассоциация продолжительности жизни и PTV в генах BRCA2, BRCA1, TET2 и ATM значима по крайней мере для двух исходов из шести. Как и было показано раньше, PTV в генах BRCA2, BRCA1 и ATM связаны с риском развития рака молочной железы, яичников и простаты. Авторы идентифицировали 41 сигнальный путь, связанный с продолжительностью жизни. Все значимые сигнальные пути были ассоциированы с риском развития рака.

Соматические мутации в гене TET2 связан с синдромом CHIP (clonal hematopoiesis of indeterminate potential). Новый анализ выявил также связь со снижением числа эозинофилов и нейтрофилов и повышением риска развития агранулоцитоза, тромбоцитопении и острого миелоидного лейкоза. ATM и PPM1D также связывали с CHIP, что подтверждает ассоциацию клонального гемопоэза и продолжительности жизни.

Медианное время проведения полноэкзомного анализа составляло 67 лет, а медианная продолжительность жизни в Великобритании — 82 года и 85 лет для мужчин и женщин. Таким образом, возможно, что некоторые причины смерти недостаточно представлены. Авторы также отмечают, что выявленные ассоциации могут быть верны только для анализируемой популяции.