Идентифицирован ген, отвечающий за развитие яичников у мышей

У мышей, как и у большинства млекопитающих, пол определяется хромосомами Х и Y. Для полноценного развития гонад у обоих полов необходима активность сигнального пути WNT/β-катенина, но у самцов в какой-то момент этот путь выключается. Вместо этого у самцов активируется локус Sry, расположенный на Y-хромосоме, и его непосредственная мишень Sox9, что приводит к дифференцировке клеток Сертоли. Однако не так много известно о развитии яичников и прегранулезных клеток.

Ранее было показано, что важную роль в раннем развитии гонад играет ген WT1, имеющий две сплайсинговые изоформы, которые различаются наличием или отсутствием трех аминокислот KTS (лизин, треонин, серин) и потому обозначаются как +KTS и –KTS. В новой работе международная группа ученых показала, что изоформа –KTS играет важную роль в развитии яичников.

На мышиной модели исследователи продемонстрировали, что различные клетки вырабатывают две изоформы на разном уровне. Транскриптомное профилирование единичных поддерживающих клеток показало, что –KTS вырабатывается на более высоком уровне в гонадах XY на E11,5, а в гонадах XX — на E12,5. Как раз в эти моменты времени происходит дифференцировка клеток Сертоли и прегранулезных клеток соответственно.

Гомозиготный нокаут изоформы –KTS вызывал серьезные нарушения со стороны формирования гонад. Транскриптомное профилирование единичных клеток показало, что эта изоформа не влияла на спецификацию предшественников вспомогательных клеток, но была необходима для стабилизации дифференцировки клеток Сертоли и инициации дифференцировки прегранулезных клеток. В отсутствие –KTS у мышей XY значительно снижается экспрессия Sox9, но прегранулезные клетки не образуются (почти отсутствует экспрессия Foxl2 в E12,5). Экспрессия Foxl2 также сильно снижена у XX-мышей. На момент рождения экспрессия Sox9 и Foxl2 остается сниженной, при этом детектируется присутствие Sox9+Foxl2+ клеток, что говорит о плохой дифференцировке поддерживающих линий.

Пациенты, страдающие от синдрома Фрейзера, несут мутацию в гетерозиготе, из-за которой почти не экспрессируют +KTS, а экспрессия –KTS превышает норму. У таких людей яичники образуются даже при генотипе XY, но дегенерируют до рождения. На мышиной модели с двойным нокаутом (+KTS−/+KTS−) исследователи показали, что без изоформы +KTS экспрессия –KTS увеличивается почти в два раза, хотя концентрация белка KTS не меняется. Вероятно, одна изоформа компенсирует отсутствие другой. Гонады мутантных мышей были обогащены прегранулезными клетками и почти не содержали клеток Сертоли, что говорит о развитии женского фенотипа независимо от генотипа.

Нарушение полового развития у мутантных мышей с генотипом XY связано с отсутствием активации Sry. Причем дело не в отсутствии +KTS, а в избытке –KTS. Повышенная экспрессия –KTS у XY-мышей дикого типа вызывает образование прегранулезных клеток. Авторы работы заключают, что изоформа –KTS необходима для развития по женскому типу у мышей.

Антимюллеров гормон может вызывать бесплодие при синдроме поликистозных яичников