Идентифицирован новый ген, повышающий риск развития остеосаркомы

По современным оценкам, до 18% детей с онкозаболеваниями имеют наследственную предрасположенность к развитию опухолей, связанную с мутациями в так называемых генам предрасположенности. При этом у 40–80% онкобольных детей врачи наблюдают семейные или клинические признаки, указывающие на наследственную природу болезни, но не могут установить конкретную генетическую причину. Выявление новых генов предрасположенности и их патологических вариантов не только способствует лучшему пониманию биологии злокачественных опухолей, но и открывает новые возможности для таргетной терапии, стратификации риска и генетического консультирования пациентов и их родственников.

Исследователи из нескольких крупных центров в США и Германии проанализировали результаты секвенирования генетического материала 5993 детей с различными злокачественными опухолями, включенных в различные масштабные проекты в Соединенных Штатах. Для сравнения использовали данные 14 477 взрослых без онкологических заболеваний. Полученные данные проверяли на других когортах из США и Германии.

Авторы работы исследовали 189 генов, отвечающих за репарацию (восстановление поврежденной ДНК). Для анализа использовали данные полногеномного и полноэкзомного секвенирования. Исследователи отбирали только редкие варианты с частотой минорных аллелей менее 0,05%. Их классифицировали по международным рекомендациям и с помощью автоматизированных инструментов, оценивающих вероятность того, что конкретная мутация является патогенной.

Приблизительно у четверти (27,2–29,3%) пациентов с различными опухолями присутствовали герминальные мутации генов репарации ДНК, предрасполагающие к развитию онкологических заболеваний. Для некоторых опухолей эта доля была меньше (у пациентов с рабдомиосаркомами патогенные варианты встречались в 19% случаев), а для других — значительно выше (среди пациентов с раком коры надпочечников герминальные мутации генов репарации ДНК встречались в 59% случаев).

Результаты исследования подтвердили уже известные взаимосвязи генных вариантов и риска тех или иных онкозаболеваний, в частности, роль мутаций в генах системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов (PMS2, MLH1), а также генах TP53, BRCA2 и BARD1. Были выявлены и новые ассоциации: мутации BRCA1 в эпендимоме, SPIDR в глиомах высокой степени злокачественности, SMC5 в медуллобластоме.

Особое внимание авторы исследования уделяют выявленной связи между герминальными мутациями SMARCAL1 и развитием остеосаркомы. Этот ген кодирует хеликазу, участвующую в стабилизации репликативных вилок ДНК и устранении стресса репликации, связанного с остановкой репликативной вилки. Биаллельные герминальные мутации SMARCAL1 приводят к развитию синдрома Шимке, который проявляется аномалиями скелета, дефектами иммунитета и прогрессирующим поражением почек.

В данном исследовании мутации SMARCAL1 были выявлены у 2,6% (6 из 230) пациентов с остеосаркомами. Среди них были как миссенс-мутации, так и мутации, приводящие к появлению укороченных нефункциональных форм белка. Полученные результаты подтвердились и на дополнительных когортах.

Помимо этого, у пациентов с мутациями SMARCAL1 были выявлены признаки альтернативного удлинения теломер — процесса, поддерживающего пролиферативный потенциал злокачественных клеток. В то же время мутаций в генах, связанных с этим процессом (ATRX, DAXX, H3F3A), выявлено не было — по всей видимости, потеря функционального SMARCAL1 активирует альтернативное удлинение теломер посредством иных механизмов. По мнению авторов, мутации SMARCAL1 приводят к утрате стабильности генома и лавинообразному появлению дополнительных мутаций.

Ранее мутации SMARCAL1 при саркомах упоминались лишь в единичных наблюдениях, однако новое исследование впервые статистически подтвердило эту ассоциацию на крупной выборке. У 54% пациентов, для которых были известны клинические данные, произошел рецидив заболевания, что может свидетельствовать о более агрессивном течении заболевания при данной мутации.

Идентификация SMARCAL1 в качестве гена предрасположенности может стать основой для разработки новых стратегий лечения и рекомендаций по наблюдению за носителями патогенных вариантов.

Гены предрасположенности к саркомам у детей можно выявлять секвенированием опухоли