Идентифицированы факторы риска развития второй опухоли толстой кишки при синдроме Линча

Синдром Линча — самая распространенная причина наследственного колоректального рака (КРР). Это заболевание связано с мутациями в генах, кодирующих белки системы репарации ошибочно спаренных нуклеотидов MLH1, MSH2, MSH6 и PMS2. Еще одной причиной развития синдрома Линча являются делеции гена, кодирующего молекулу адгезии эпителиальных клеток (EPCAM), так как они приводят к инактивации расположенного рядом гена MSH2. При этом риск развития злокачественных опухолей зависит от гена — он наиболее высок для носителей мутаций в генах MLH1 и MSH2.

На сегодняшний день рекомендации по предотвращению метахронного КРР включают колэктомию (полное удаление толстой кишки) или резекцию большей части толстой кишки для носителей генетических вариантов высокого риска (мутаций MLH1, MSH2, делеций EPCAM) и удаление менее протяженных участков толстой кишки для носителей мутаций в генах MSH6 и PMS2. Однако целесообразность тяжелых органоуносящих операций для пациентов с синдромом Линча и наиболее высоким риском развития КРР продолжает обсуждаться.

В поисках факторов риска развития метахронного КРР у пациентов с синдромом Линча ученые из Германии проанализировали данные центрального регистра Немецкого консорциума по наследственному раку кишечника (German Consortium for Familial Intestinal Cancer Tumor). Они идентифицировали 852 носителя патогенных генетических вариантов, у которых был диагностирован КРР и было проведено хирургическое лечение. Из них у 326 (38%) были найдены мутации MLH1, у 386 (46%) — мутации MSH2, у 88 (10%) — мутации MSH6, у 38 (4%) — мутации PMS2, и у 14 (2%) — мутации EPCAM. Метахронный КРР был диагностирован у 181 пациента, причем в 106 случаях вторая опухоль возникла в течение 10 лет после первой.

Метахронный КРР чаще развивался у пациентов с мутациями высокого риска (22,7% против 12,7% при мутациях низкого риска), хотя различия не были статистически значимыми. Среди пациентов обеих групп риска были те, кому была выполнена частичная резекция толстой кишки, и те, кому была выполнена расширенная операция (колэктомия или резекция большей части кишки).

Для выявления факторов риска ученые воспользовались моделью пропорциональных рисков Кокса, куда включили пол, возраст на момент появления первой опухоли, стадию первой опухоли, приверженность наблюдению (то есть посещение более 90% контрольных эндоскопических исследований), тип мутации (низкого или высокого риска), объем операции и год выявления первой опухоли. Статистически значимыми факторами риска развития метахронного КРР оказались мужской пол (отношение рисков HR 2,16) и возраст появления первой опухоли (HR 1,03).

Приверженность контрольным обследованиям и год выявления первой опухоли, как и стадия заболевания, не показали статистической значимости как факторы риска. Это косвенно свидетельствует о том, что совершенствование эндоскопической диагностики в последние годы не помогает предотвращать развитие вторых колоректальных опухолей у таких пациентов.

Авторы также сопоставили влияние типа операции на вероятность появления метахронной опухоли у пациентов высокого риска. Те, кто перенес частичную резекцию, демонстрировали более высокий риск развития метахронных опухолей, чем пациенты, прошедшие расширенную операцию, однако различия не были статистически значимыми. Тем не менее, авторы исследования полагают, что полученные результаты связаны с малым количеством пациентов в подгруппах (49 пациентов перенесли колэктомию, 677 — частичную резекцию). По их мнению, сохранение участков кишки у пациентов с мутациями высокого риска можно рассматривать как фактор, предрасполагающий к появлению метахронной опухоли.

В то же время исследователи предположили, что для некоторых пациентов с мутациями высокого риска расширенная операция может быть избыточной. Чтобы проверить наличие дополнительных факторов риска у таких людей, они провели еще один анализ подгруппы пациентов, перенесших частичную резекцию. Выяснилось, что локализация первой опухоли в левой половине толстой кишки (и удаление этого участка) ассоциирована с более высоким риском появления второй опухоли по сравнению с правосторонней локализацией (HR 1,53).

У пациентов из группы низкого риска, перенесших частичную резекцию, не обнаружилось значимого повышения риска развития метахронного КРР. Несмотря на то, что не было получено доказательств большей опасности такого подхода при мутациях низкого риска, исследователи предполагают, что некоторые люди в этой группе могут нуждаться в дополнительном наблюдении из-за других генетических особенностей или воздействия факторов среды. После расширенной операции при мутациях низкого риска (7 случаев) метахронные опухоли зафиксированы не были.

Авторы статьи полагают, что расширенная операция может быть оптимальной для пациентов более старшего возраста и мужского пола, а также при левосторонней локализации опухоли у людей с мутациями высокого риска. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, в том числе учитывающие качество жизни после таких вмешательств.

Охарактеризована клада фузобактерии, связанная с колоректальным раком