Иммунотерапия против метастазов меланомы в мозге

Меланомы часто образуют метастазы в головном мозге — вторичные опухолевые очаги возникают в мозге 60% пациентов. Несмотря на разнообразие подходов к лечению, срок жизни в таком случае составляет 4—6 месяцев. Иммунотерапевтические методы значительно улучшили терапию метастазирующей меланомы, однако метастазы в мозге все еще остаются серьезной проблемой ввиду ограниченного доступа терапевтических агентов в головной мозг.

В терапии первичных меланом хорошую эффективность показали онколитические вирусы, и именно на их основе авторы новой публикации в Science Translational Medicine разработали новый подход борьбы с метастазами меланомы в тканях мозга. В частности, перспективным вариантом в клинике являются онколитические вирусы, кодирующие гены цитокинов. Такой вирус заражает раковую клетку, одновременно способствуя ее разрушению и продукции цитокинов. Однако этот подход не лишен недостатков — онколитический вирус разрушает и сами стволовые клетки, с помощью которого его доставляют в опухоль. Из-за этого терапия оказывается плохо предсказуемой и нестабильной. Потенциальным решением может стать «двойная система», в которой одни стволовые клетки будут продуцировать цитокины, а другие — сам вирус.

Авторы работы получили варианты аллогенных стволовых клеток SCN1KO, нокаутных по рецептору нектин-1 — это необходимо для более эффективной доставки вируса, — и содержащих различные генетические конструкты. Так, SCN1KO продуцировали колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) или одноцепочечные фрагменты антител к PD-1 (scFvPD-1). Нокаут по нектину-1 обеспечивал устойчивость самих стволовых клеток к онколитическому вирусу, что повышало их стабильность в качестве терапевтического агента.

Для исследования авторы использовали модельных мышей, дефицитных по гену Pten. Утеря этого гена является одной из мутаций, ассоциированных с метастазированием меланомы в мозге. PTEN — это фосфатаза, которая участвует в регуляции сигнального пути PI3K/AKT и тем самым контролирует пролиферацию клеток и их уход от апоптоза.

Стволовые клетки загрузили онколитическим вирусом простого герпеса (oHSV) и ввели их мышам с двухсторонней подкожной меланомой параллельно с вариантами SCN1KO (например, экспрессирующими GM-CSF клетками TSC-G). Исследователи оценивали противоопухолевое действие стволовых клеток, включая абскопальный эффект. Последний представляет собой описанный в середине прошлого века феномен, при котором метастазы уменьшаются после терапии первичного опухолевого очага. Проведенный анализ показал, что применение TSC-G индуцировало опухолеспецифичный и системный иммунный ответ. Также авторы изучили профиль иммунных клеток, инфильтрующих опухоль, и установили, что TSC-G значимо повышала количество эффекторных CD8 Т-клеток и центральных CD8 Т-клеток памяти.

Сочетанный вариант, при котором стволовые клетки продуцировали одновременно GM-CSF и scFvPD-1, также показал эффективный иммунный ответ против опухоли. Более того, такая система продемонстрировала терапевтическую эффективность не только в сингенных моделях метастазирования, но и в полученных от пациентов гуманизированных мышиных моделях. Авторы подтвердили как изменение иммунного профиля, так и значимое уменьшение опухолевых очагов.

Авторы работы отмечают, что, хотя полученные результаты и выглядят многообещающими, механизм этого эффекта требует более подробного изучения. Тем не менее, предложенный подход и его доклинические испытания на мышиной модели могут способствовать дальнейшему развитию иммунотерапии онкологических заболеваний.

Пациентам с вариантами гена PTEN необходимо наблюдение на протяжении жизни