Пациентам с вариантами гена PTEN необходимо наблюдение на протяжении жизни

При опухолевом синдроме PTEN-гамартом (PHTS) мутация в гене PTEN возникают доброкачественные опухоли (гамартомы) в различных частях тела. Ген PTEN кодирует белок, который является важным регулятором сигнального пути PI3K/Akt/mTOR, участвующего в многих клеточных процессах, включая рост, выживание и деление клеток. Мутации в этом гене могут приводить к потере функции белка и конститутивной (постоянной) активации сигнального пути PI3K/Akt/mTOR; это увеличивает риск развития различных видов рака.

Выявление лиц с PHTS имеет решающее значение для профилактики рака. Однако исследований, в которых бы оценивались риски, особенно среди детей и молодых взрослых, проведено недостаточно. Особую группу представляют лица с нарушениями развития нервной системы (ННС). Такие нарушения имеют до 23% пациентов с PHTS; в частности, PTEN — один из наиболее распространенных генов предрасположенности к расстройствам аутистического спектра. Однако в настоящее время неясно, имеют ли люди с PHTS и ННС такие же риски онкозаболеваний, как нейротипичные людьми с PHTS. Авторы нового исследования оценили риск развития рака у пациентов с PHTS, включая как лиц с ННС, так и без них, чтобы оптимизировать меры по наблюдению и профилактике.

В исследовании участвовал 701 пациент с герминальными мутациями PTEN и PHTS. Пациентов разделили на две группы: в группу 1 вошли патогенные или скорее патогенные варианты, в группу 2 — варианты с неопределенной значимостью и варианты с противоречивой интерпретацией патогенности. Доля пациентов женского пола составляла 59%; 341 пациенту из 701 (49%) в дальнейшем был поставлен диагноз «рак», причем у 144 из них развились вторичные злокачественные образования (то есть такие, причиной которых являются не метастазы). После исключения пациентов, для которых не была известна дата установления онкологического диагноза, финальная когорта включала 687 пациентов. Родственникам участников с гермиальными вариантами PTEN было предложено генетическое консультирование и тестирование.

Чтобы определить частоту возникновения любого рака, а затем отдельно каждого из раков, связанных с PTEN, авторы проанализировали данные по времени от даты рождения до первого онкодиагноза. Из 687 пациентов 328 (47,7%) имели по крайней мере один диагностированный рак; медианный возраст при диагнозе — 47,6 лет. Для тех, у кого рак не был диагностирован, медианное время наблюдения составило 15.4 года (то есть не исключено, что число пациентов с онкодиагнозом в этой когорте еще будет расти при дальнейшем наблюдении).

Среди диагностированных онкозаболеваний были рак щитовидной железы, почек, эндометрия, молочных желез, толстого кишечника и меланомы. По сравнению со стандартными популяционными рисками были повышены риски раков щитовидной железы, почек, эндометрия, молочной железы, колоректального рака и меланомы. Оценка возрастной пенетрантности дала следующие риски возникновения этих видов рака в течение жизни: 91% для рака молочной железы, 33% для рака щитовидной железы, 48% для рака эндометрия, 30% для рака почек, 17% для рака толстой кишки и 5% для меланомы.

Более высокий риск возникновения каких-либо новообразований в течение жизни был ассоциирован с вариантами из группы 1, включая варианты, приводящие к синтезу укороченного белка, тогда как более низкие риски — с мутациями в промоторе PTEN. Риски развития рака груди не различались между группами 1 и 2, но для других видов рака в группе 2 он был ниже. Укороченные варианты PTEN были связаны с повышенным риском развития рака толстой кишки, щитовидной железы, молочной железы и эндометрия.

Среди 341 пациентов с диагностированным раком 51 человеку (15%) диагноз был поставлен до 29 лет, в этой группе преобладали лица женского пола (42 против 9) и чаще всего встречался рак щитовидной железы. Мутации группы 1 были найдены у 42 (82,4%) пациентов.

Независимо от возраста постановки диагноза, авторы выявили 23 из 213 пациентов с ННС, у которых были и ННС, и рак. В этой группе также был наиболее распространен рак щитовидной железы (52%). У пациентов с PHTS и ННС риск развития рака в течение жизни был выше по сравнению с пациентами с PHTS, но без ННС.

Авторы рекомендуют пациентам с герминальными вариантами PTEN органоспецифическое наблюдение в течение всей жизни, в том числе тем, кто имеет варианты с неопределенной значимостью и варианты с противоречивой интерпретацией патогенности. Они также подчеркивают необходимость проведения многоцентровых исследований, на основании которых будут разработаны стандартные универсальные рекомендации по ведению пациентов с PHTS.

Инициацию различных типов глиобластом вызывают всего три генетических фактора