Инфекция тормозит восстановление мозга после травмы или инсульта

Сосудистые заболевания головного мозга и его травматические повреждения часто приводят к неблагоприятному исходу. У больных, особенно у лежащих в больнице, может развиваться инфекция. Это связывают с системным подавлением иммунитета. Инфекции ассоциированы с худшим исходом и повышенной смертностью, и антибиотики зачастую оказываются бесполезны. Исследователи из Национальных институтов здравоохранения США изучали механизм влияния системной инфекции на восстановление мозговых оболочек и паренхимы после повреждений.

Сначала на мышиной модели умеренного травматического повреждения мозговых оболочек визуализировали процесс ангиогенеза. Новые сосуды образуют небольшие петли, которые легко различимы. Потом мышам внутривенно вводили вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV) через четыре дня после повреждения. У инфицированных мышей через семь дней после травмы восстановилось только 23,1% повреждения по сравнению с практически полным восстановлением у неинфицированных мышей. При этом если мышь заражать LCMV постоянно с рождения, то нарушений восстановления сосудов после травмы не происходит. Следовательно, сам LCMV на процесс не влияет.

Схожие результаты получили, испытывая другие патогены. При введении вируса везикулярного стоматита (VSV) повреждение восстановилось на 37,7%, патогенных дрожжей Candida albicans — на 66,3%, олигосахаридов Escherichia coli — на 66,3%.

Авторы показали, что LCMV влияет на сигнальные пути ангиогенеза, снижает экспрессию генов Cxcl12, Ccn1, Fn1, Thbs1, Vegfa, Pdgfrb и Angpt2 и повышает экспрессию генов Ang, Tnfrsf12a и Epha2. Также в норме в течение пяти дней после травмы воспалительные макрофаги CD11b⁺CD206⁻ накапливаются ближе к центру повреждения, а восстанавливающие макрофаги CD11b⁺CD206⁺ — по периферии. Инфекция LCMV не дает макрофагам CD11b⁺CD206⁻ накапливаться в центре, смещая их ближе к краю. Таким образом, вирус влияет на программу ангиогенеза уже через 24 часа после заражения.

Инфекция не останавливает процесс восстановления, только тормозит. Уже на 30-й день после ранения зараженная LCMV мозг мыши восстанавливает 92,3% повреждения. Если мышь заразить LCMV повторно на десятый день, то восстановление идет, как будто повторного заражения не было. Если же на десятый день мышам ввести другой вирус (VSV), то процесс восстановления еще больше затормозится и к 30-му дню составит только 60,4%. Таким образом, повторная инфекция другим патогенном еще сильнее задерживает восстановление мозговых оболочек.

Важную роль в этом процессе играют интерфероны I типа (IFN-I) через интерферон-стимулируемые гены. Инфекция не тормозит восстановление после травмы мозга у мышей, у которых отсутствует рецептор IFN-I (Ifnar1^−/−). Миеломоноциты важны для восстановления мозговых оболочек. Делеция IFNAR в миеломоноцитах не дает инфекции тормозить заживление повреждения.

Чтобы LCMV повлиял на восстановление, его сначала должен распознать рецептор MDA5. Также для получения ингибирующего эффекта сам вирус не нужен, достаточно ввести IFN-β1; однако он действует только локально.

На следующем этапе сосудистое заболевание головного мозга с повреждением паренхимы смоделировали на мышах с помощью ультразвука и микропузырьков. Через четыре дня после повреждения мышей заражали LCMV. У таких мышей ангиогенез в паренхиме замедлялся в 25,1 раз. Процесс также зависит от IFN-I.

Инфекция после повреждения паренхимы не только тормозит сосудообразование, но и ведет к потере нейронов и накоплению миелоидных клеток. Также реакция организма на вирус не дает восстановиться гематоэнцефалическому барьеру.

Через 20 дней после повреждения неврологические функции мыши нормализуются, как и экспрессия многих генов в неокортексе. Инфекция активирует сигнальный путь IFN-I. Опыты показали, что через 20 дней после повреждения мыши проходят лабиринт так же хорошо, как и контрольные. Но у зараженных мышей когнитивные функции не восстанавливаются к 20-му дню. Этот результат также частично опосредован IFN-I.

Таким образом мыши, зараженные после повреждения мозга, хуже восстанавливаются. Важную роль при этом играют IFN-I. Это исследование важно, ведь у 20–50% всех пациентов с травмой мозга и у трети пациентов после инсульта в больнице развивается инфекция. Авторы подчеркивают, как важно в этом случае быстро диагностировать инфекцию и начать терапию.