Ингибиторы циклинзависимой киназы 9 лучше использовать в комбинации с другими препаратами

Циклинзависимые киназы (CDK) относятся к семейству серин/треониновых киназ, которые для выполнения своих функций образовывают гетеродимерные комплексы с циклинами. Большинство CDK участвуют в процессах, связанных с клеточным циклом, апоптозом, транскрипцией и клеточной дифференцировкой. Белки семейства CDK часто сверхэкспрессируются при различных онкологических заболеваниях, что делает их потенциальными мишенями для создания новых лекарственных препаратов.

Среди ассоциированных с транскрипцией CDK наиболее ярким представителем является CDK9. CDK9 и циклин Т — основные компоненты фактора элонгации транскрипции b (PTEFb). Этот комплекс фосфорилирует РНК-полимеразу II (RNAPII), стимулируя тем самым элонгацию транскрипции большинства белок-кодирующих генов. Ингибирование PTEFb играет ключевую роль в развитии опухолей, продуцирующих такие короткоживущие белки, как MYC, белок миелоидноклеточной лейкемии 1 (MCL1) и циклин D1. Они, как известно, вовлечены в процессы развития большинства онкогематологических заболеваний. Таким образом, CDK9 становится перспективной мишенью для разработки новых терапевтических подходов. Коллектив испанских исследователей описывает результаты успешных клинических испытаний различных ингибиторов CDK9.

Первое поколение CDK-ингибиторов, направленных на CDK9, включавшее такие препараты, как флавопиридол и динациклиб, не показало достаточного терапевтического эффекта, и их разработка была приостановлена. В дальнейшем было разработано второе поколение препаратов, обладающих более специфическим сродством к CDK9. Эффективность первого из этого класса препарата атувециклиба была оценена в двух клинических исследованиях, в которых участвовали пациенты с солидными опухолями поздних стадий и с рецидивом острого миелоидного лейкоза (ОМЛ). В обоих исследованиях в качестве побочного эффекта отмечалась высокая частота нейтропении, не купирующаяся с помощью стандартной терапии гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ). Однако дальнейшая оптимизация привела к созданию мощного и более селективного ингибитора CDK9 — энитоциклиба. На ксенотрансплантатных опухолевых моделях ОМЛ энитоциклиб продемонстрировал многообещающую противоопухолевую эффективность in vivo в качестве монопрепарата, а также благоприятный профиль переносимости при различных режимах дозирования, включая еженедельное внутривенное введение.

Уже в первом клиническом испытании энитоциклиба была определена его клиническая эффективность с низким профилем токсичности при злокачественных опухолях в терминальной стадии. Примечательно, что в подгруппе пациентов, получавших лечение в связи лимфомой с перестройками в генах MYC и BCL6 и (или) BCL2, так называемой В-крупноклеточной лимфомой высокой степени злокачественности, также наблюдалось улучшение клинических показателей. В исследование были включены 37 пациентов с солидными опухолями или лимфомами, резистентными ко всем имеющимся методам лечения. Они получали монотерапию энитоциклибом в виде 30-минутной внутривенной инфузии один раз в неделю в течение 21 дня. Эскалационные дозы составляли 5, 10, 15, 22,5 и 30 мг до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности. Наиболее распространенные нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, имели легкую или умеренную степень тяжести. Более тяжелые НЯ встречались редко и не зависели от дозы, за исключением нейтропении (21,6%), которая удовлетворительно купировалась с помощью стандартной терапии Г-КСФ, но в шести случаях потребовала снижения дозы. Уровни мРНК MYC, MCL1 и PCNA снизились при всех исследуемых дозах. Степень снижения зависела от дозы и времени, причем максимальное ингибирование было достигнуто при двух самых высоких дозах (22,5 и 30 мг).

При лечении солидных опухолей 7 пациентов (23%) достигли стабилизации заболевания, причем у 2 из них метаболические ответы были продолжительными по времени (9,5 месяцев у пациента с раком поджелудочной железы и 16,8 месяца у пациента с раком слюнных желез). Наиболее впечатляющие результаты наблюдались в когорте больных В-крупноклеточной лимфомой высокой степени злокачественности. Из 7 пациентов у 2 (29%) наблюдался стойкий полный метаболический ответ, продолжавшийся более 2 и 3 лет соответственно. Подобные результаты свидетельствуют о противоопухолевой активности нового ингибитора CDK9 в отношении этого заболевания. Однако для достижения эффекта требуется время. Вероятно, механизм действия препарата требует времени для полного подавления выработки короткоживущих белков и, следовательно, индукции клинического ответа.

Онкогематологические заболевания, такие как В-крупноклеточная лимфома высокой степени злокачественности, являются агрессивными патологиями с высоким индексом пролиферации. Они прогрессируют у большинства пациентов в течение первых недель лечения. К сожалению, несмотря на зарегистрированную в клинических исследованиях эффективность, энитоциклиб и другие ингибиторы CDK9 могут быть недостаточно эффективны в качестве монотерапии высокопролиферативных опухолей. Потенциально их можно использовать в комбинации с другими подходами, в частности, с CAR-T терапией, а также с препаратами биспецифических моноклональных антител.

Атезолизумаб эффективнее химиотерапии в тяжелых случаях рака легких