Интерферон ε подавляет рост рака яичников

Серозный рак яичников высокой степени злокачественности имеет низкую выживаемость из-за отсутствия методов скрининга и неспецифичности симптомов, в связи с чем опухоли часто обнаруживаются на поздних стадиях. Опухоли также активно метастазируют и часто обладают резистентностью к химиотерапии. Существует необходимость в разработке новых методов терапии.

Австралийские ученые исследовали иммунные факторы, которые ограничивают развитие и патогенез серозного рака яичников. В частности, они сосредоточились на интерфероне ε (IFNε), который относится к семейству интерферонов типа I противоопухолевых цитокинов и экспрессируется только в эпителии женских репродуктивных органов. Известно, что он регулирует иммунитет к инфекциям, но его противоопухолевая функция не была охарактеризована.

IFNε отличает от других интерферонов целый ряд черт. Так, он экспрессируется конститутивно в эпителии, его экспрессию регулируют гормоны, а не рецепторы опознавания паттерна. Сначала авторы показали с помощью иммуногистохимии, что этот интерферон вырабатывается эпителиальными клетками фаллопиевых труб здоровых женщин. Другие интерфероны там практические не обнаруживались. Паттерн экспрессии сохранялся у мышей.

При серозном раке яичников высокой степени злокачественности экспрессия IFNε значительно подавляется, иногда до неопределимых уровней. Другие интерфероны также не обнаруживаются при опухолях. Потерю IFNε подтвердили на уровне белков и транскриптов. Интересно, что IFNε также экспрессируется на низком уровне у женщин старшего возраста. Все это свидетельствует о том, что IFNε обладает способностью подавлять опухолеобразование. На клетках CaOV3 и OVCAR4 (модели рака яичников) авторы подтвердили, что IFNε увеличивает время, требующееся на удвоение количества клеток.

Для подтверждения гипотезы in vivo исследователи использовали мышиную модель, несущую раковые клетки ID8. Опухоли образуются в фаллопиевых трубах, а метастазы — по всей брюшной полости и на диафрагме, как это происходит у пациенток. У мышей Ifne^−/− было показано увеличение роста опухоли и метастазов.

Введение мышам рекомбинантного IFNε подавляло рост метастазов брюшной полости. Эффект зависел от дозы. Причем действие IFNε было заметно как при раннем введении IFNε, так и при позднем. Несмотря на значительный эффект, продемонстрированный на метастазах, первичная опухоль уменьшилась не так сильно (33% при раннем введении и 45% при позднем). То, что IFNε действует в первую очередь на метастазы, имеет большое значение, так как именно от прогрессирования метастазирования зависит прогноз, а первичная опухоль обычно иссекается.

Интерфероны I типа могут влиять на рост опухоли напрямую или через иммунные клетки. У мышей с опухолями в брюшной полости было повышено количество CD4+ и CD8+ T-клеток, естественных киллеров, моноцитов и нейтрофилов. IFNε снижал число иммунных клеток значительно при позднем введении и незначительно при раннем или в другой модели метастазирующего рака яичников. Тем не менее, иммунные клетки брюшной полости имели активированный фенотип под действием IFNε (повышалась экспрессия CD69 и PD-1). Такие иммунные клетки лучше убивали опухолевые клетки.

Авторы также охарактеризовали прямое действие IFNε на опухолевые клетки. IFNε дозозависимым образом вызывал апоптоз ID8 клеток. Число живых клеток снижалось на 20%. Также IFNε препятствовал пролиферации опухолевых клеток. IFNε действовал сильнее, чем IFNβ, in vitro и у мышей с ксенографтами. Однако непрямое действие, похоже, все же является определяющим.

Эффект IFNε подтвердили на других мышиных моделях, а также на опухолях с мутациями в генах Trp53 и Brca2.

Авторы полагают, что IFNε обладает высоким потенциалом для применения в терапии как самостоятельно, так и совместно с другими агентами. Потерю IFNε при раке можно рассматривать как фактор, способствующий опухолеобразованию, а также как биомаркер для пациентов, которым терапия IFNε может быть полезна.

Наноцитокин на основе ИЛ-12 разогревает «холодные» опухоли