Наноцитокин на основе ИЛ-12 разогревает «холодные» опухоли

Злокачественные новообразования со скудной инфильтрацией Т-лимфоцитов («холодный» фенотип) чаще всего встречаются среди солидных опухолей. Терапия ингибиторами контрольных точек иммунного ответа, например, антителами к PD-1 (ниволумаб) и CTLA-4 (ипилимумаб), против таких опухолей неэффективна. Интерлейкин 12 (ИЛ-12) — один из самых сильных провоспалительных цитокинов. В частности, он усиливает противоопухолевый иммунитет и способствует преодоления резистентности к ингибиторам иммунных контрольных точек. Однако ИЛ-12 токсичен из-за вызываемой им системной активации иммунитета.

Ученые из Японии задались целью контролировать действие ИЛ-12 таким образом, чтобы обеспечить мощный противоопухолевый иммунный ответ, не допуская токсичности. Они создали наноцитокин на основе мышиного ИЛ-12: единичные молекулы цитокина заключали в полимерную оболочку толщиной примерно 10 нм. Полимер, чувствительный к кислотности, был стабилен при физиологических pH, но разрушался в подкисленной среде, характерной для опухоли (pH 6,5). Таким образом обеспечивалось селективное высвобождение ИЛ-12, не приносящее вреда организму.

Биологическую активность нано-ИЛ-12 оценили in vitro на спленоцитах мышей. Нано-ИЛ-12 индуцировал более низкую продукцию интерферона γ мышиными спленоцитами, чем свободный ИЛ-12, то есть полимер блокирует биологическую активность интерлейкина. В то же время нано-ИЛ-12, активированный предварительной инкубацией в кислоте при pH 6,5, был активен, как и нативный ИЛ-12. Таким образом, активированный нано-ИЛ-12 может полностью воспроизвести биологическую активность нативного цитокина, что важно для превращения нано-ИЛ-12 в лекарство.

На следующем этапе нано-ИЛ-12 протестировали на модельных мышах с «холодными» опухолями, меланомой или раком молочной железы. Препарат вводили внутривенно в дозе 10 мкг (что примерно в 1 000 раз превышает максимальную переносимую дозу ИЛ-12 для человека) дважды с интервалом в 3 дня. После первой инъекции концентрации интерферона γ, фактора некроза опухоли α и ИЛ-6 в плазме крови и опухоли были ниже, чем у мышей, получивших свободный ИЛ-12. После второй инъекции свободного ИЛ-12 зарегистрировали высокое содержание противовоспалительного ИЛ-10 в плазме крови и опухоли; после повторного введения нано-ИЛ-12 такой реакции не наблюдали. Выработка ИЛ-10 в ответ на повышение концентрации ИЛ-12 была описана ранее. Это один из факторов, снижающий терапевтическую эффективность ИЛ-12.

Нано-ИЛ-12 накапливался и высвобождал ИЛ-12 в опухоли, вызывая локализованное воспаление. При этом системный иммунный ответ, противодействующие иммунные реакции и неблагоприятная токсичность не регистрировались даже после многократного внутривенного введения. Нано-ИЛ-12 вызывал инфильтрацию противоопухолевых иммунных клеток (CD8+, Th1) в глубокие области опухоли и стимулировал экспрессию PD-L1 на поверхности опухолевых клеток.

Таким образом, нано-ИЛ-12 может стать безопасным и эффективным средством для иммунотерапии солидных опухолей. Учитывая, что гомология между мышиным ИЛ-12 и ИЛ-12 человека составляет около 60–70%, необходимы дальнейшие исследования для оптимизации состава наноцитокина на основе ИЛ-12 человека.

Новая терапия «разогревает» ткани опухоли, делая их чувствительными к иммунитету