Интерлейкин 18 провоцирует эозинофильный эзофагит у мышей

Эозинофильный эзофагит (EoE) — заболевание, для которого характерны хроническое воспаление пищевода и накопление в его тканях большого количества эозинофилов. Ряд источников связывают развитие EoE с различными формами интерлейкинов, однако точный механизм развития патологии до сих пор не был понятен. В новой работе ученые из США показали, что за развитие EoE отвечает сигнальный путь NLRP3/каспаза 1/IL-18.

Так как экспрессия интерлейкина 18 (IL-18) была описана у пациентов с EoE, авторы решили более подробно изучить работу данного цитокина в контексте заболевания. Для этого они использовали мышиную модель EoE, в которой воспаление индуцируется аэроаллергеном Aspergillus fumigatus. Иммунофлуоресцентное окрашивание и вестерн-блот показали, что у мышей с EoE эпителиальные клетки пищевода и находящиеся в тканях пищевода макрофаги экспрессируют NLRP3 и каспазу 1 — составляющие сигнального пути, ведущего к экспрессии IL-18. При этом уровень их экспрессии в эпителиальных клетках был выше, чем в макрофагах. Схожая картина наблюдалась и при индукции EoE пищевым аллергеном (кукурузный экстракт).

Далее исследователи проверили, способен ли IL-18 индуцировать развитие EoE сам по себе. Для этого мышам дикого типа и GATA1^- мышам (у которых отсутствуют эозинофилы в тканях, но есть их предшественники в костном мозге) вводили IL-18 внутривенно. В обоих случаях введение цитокина вызывало характерные для EoE симптомы.

Чтобы подтвердить необходимость экспрессии IL-18 для развития EoE, авторы сравнили реакцию на аэроаллерген у мышей дикого типа и IL-18^-/- животных. У последних наблюдался значительно менее выраженный ответ на аллерген — меньшее количество эозинофилов в тканях, менее активная пролиферация эпителиальных клеток и аккумуляция коллагена в тканях, а также пониженная экспрессия генов, ассоциированных с воспалением. Схожий эффект наблюдался при фармакологическом подавлении IL-18.

Ряд исследований описывает зрелые макрофаги как основной источник экспрессии NLRP3. В новой работе было показано, что недостаточно просто подавить созревание макрофагов для защиты мышей от EoE, так как эпителиальные клетки пищевода также экспрессируют NLRP3.

Исследователи показали присутствие экспрессии NLRP3, каспазы 1 и IL-18 в образцах тканей пациентов с EoE, но не здоровых людей.

Наконец, авторы проверили влияние ингибиторов NLRP3 и каспазы 1 на развитие EoE на мышиной модели. Оба препарата успешно купировали симптомы EoE в ответ на аэро- и пищевые аллергены.

Таким образом, впервые описан механизм развития эозинофильного эзофагита и роль IL-18 в этом процессе. Полученные результаты могут стать основой для разработки новых методов терапии данного заболевания.

Для терапии эозинофильного эзофагита достаточно исключить из диеты молоко