IRE1α сигналинг подавляет иммунитет при раке легкого

Несмотря на прогресс в лечении немелкоклеточного рака легкого (NSCL), смертность среди пациентов все еще остается высокой. Терапия с применением ингибиторов контрольных точек иммунитета улучшает выживаемость, но работает не для всех. Более чем в 75% случаев положительный эффект терапии незначителен или не наблюдается вовсе. Такое явление связано с иммуносупрессей в тканях рака. Группа ученых из США показала роль сигнального пути IRE1α в этих процессах.

Гипоксия, голод и окислительный стресс в микроокружении опухоли могут вызывать в клетках так называемый стресс эндоплазматического ретикулума (ER) — нарушение процессов фолдинга белка. Одним из ответов на ER-стресс является активация инозитол-требующего фермента 1 α (IRE1α). IRE1α производит альтернативный сплайсинг гена XBP1 с образованием транскрипционного фактора XBP1s. Тот, в свою очередь, индуцирует экспрессию комплекса генов, призванных компенсировать ER-стресс. Активность XBP1s ранее уже была ассоциирована с худшим прогнозом у пациентов с раковыми заболеваниям. Остается неясным, может ли прямая активация IRE1α в раковых клетках контролировать иммунное микроокружение опухоли и адаптивный противоопухолевый иммунитет.

Для определения роли IRE1α-XBP1 сигналинга в развитии NSCL ученые проанализировали данные РНК-секвенирования образцов 232 пациентов с немелкоклеточной легочной аденокарциномой из Атласа ракового генома. Они рассчитывали процент прочтений, представленных XBP1s. Оказалось, что высокое содержание XBP1s ассоциировано со значительно худшим прогнозом. Медиана выживаемости у пациентов с высоким содержанием XBP1s составила 37,6 месяца против 58,3 месяца у пациентов с низким уровнем экспрессии альтернативного варианта.

Следующий этап исследования был проведен на мышиной модели аденокарциномы легкого. Анализ показал, что в тканях рака значительно повышена экспрессия генов, связанных с ER-стрессом, по сравнению с окружающими нормальными тканями. Повышенный уровень IRE1α-XBP1 сигналинга в раковых клетках был также подтвержден на клеточных культурах.

Далее ученые проверили эффект нокаута IRE1α у мышей. Модифицированные опухоли развивались с сопоставимой с диким типом скоростью вплоть до десятого дня. После этой отметки нокаут IRE1α вызывал заметную регрессию опухоли по сравнению с контрольной группой. Также наблюдалось улучшение в показателях выживаемости. При этом искусственное восстановление экспрессии XBP1s в модифицированных опухолях вызывало возвращение показателей к уровням дикого типа.

РНК-секвенирование клеток рака с нокаутом IRE1α и без на 10-й и 14-й дни выявило значительные отличия в уровнях экспрессии генов (в приблизительно 2,7 тыс. генов). При нокауте IRE1α наблюдалось повышение уровня экспрессии ряда генов, ассоциированных с иммунным ответом, в том числе функциональностью Т-клеток, воспалительными процессами и активацией нейтрофилов.

Ученые также обнаружили, что, не смотря на отсутствие изменений в количестве CD45+ клеток в тканях рака, нокаут IRE1α приводил к повышению фенотипического разнообразия иммунных клеток в опухоли. Также выросла доля CD4+ и CD8+ Т-клеток, экспрессирующих цитокины TNFα и IFNγ. Это свидетельствует об активации иммунного ответа в тканях рака в отсутствии IRE1α-XBP1 сигналинга. Примечательно также, что у мышей, не продуцирующих Т- и B-клетки, не наблюдалось регрессии опухоли в ответ на нокаут IRE1α.

Более подробный анализ показал, что среди генов, для которых наблюдалось наибольшее снижение экспрессии при нокауте IRE1α, был ген Ptges. Он кодирует фермент m-PGES1, который отвечает за преобразование простагландина H2 в простагландин E2 (PGE₂). Последний в том числе блокирует дифференциацию, инфильтрацию и активацию дендритных иммунных клеток. Искусственная индукция экспрессии Ptges у мышей с нокаутом IRE1α приводило к восстановлению нормального роста опухоли и снижению медианы выживаемости по сравнению с нокаутом IRE1α (32 дня против 56,6), но не до уровней дикого типа (28 дней).

Таким образом, авторы описали ключевую роль IRE1α-XBP1 сигналинга в избегании иммунитета NSCL опухолями. Ученые считают, что разработка таргетных ингибиторов ракового IRE1α может способствовать развитию новых методов иммунотерапии.

Микробиом легких можно использовать как биомаркер рецидива рака