Исследована ДНК вируса Эпштейна – Барр в биобанках геномов человека

Ученые из США и Великобритании проанализировали последовательности ДНК вируса Эпштейна — Барр, удаленные из данных секвенирования участников масштабных проектов по биобанкированию человеческого генома. Они выявили варианты в геноме человека, влияющие на персистенцию вируса, и определили ассоциации между присутствием ДНК вируса в крови и различными заболеваниями. Авторы отмечают, что разработанный ими подход применим к любым ДНК-вирусам, вызывающим пожизненные инфекции у человека, таким как представители семейств Anelloviridae и Polyomaviridae.

Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV) — это герпесвирус, которым инфицировано более 90% населения Земли. У некоторых людей развивается симптоматическая инфекция — инфекционный мононуклеоз, но у многих она протекает абсолютно бессимптомно. ВЭБ поражает в основном B-клетки. Вирусный геном прикрепляется к хроматину клетки-хозяина, однако не интегрируется в него, а образует эписому. Уровень экспрессии генов ВЭБ в эписоме определяет, находится ли вирус в активном (литическом) или в латентном состоянии.

Почти у всех инфицированных людей ВЭБ остается латентными, и пожизненная инфекция не опасна для жизни и здоровья. Однако в редких случаях ВЭБ может вызывать онкозаболевания или нарушать регуляцию иммунной системы; тяжелые формы инфекции ВЭБ становятся причиной 130 000–200 000 смертей в мире. Как и другие герпесвирусы, ВЭБ может реактивироваться в ответ на стресс или иммуносупрессию. В целом до сих пор не вполне ясно, от каких факторов зависит тяжесть протекания инфекции.

При биобанкировании у каждого участника секвенируют геном, обычно из образца крови, и проводят его выравнивание с референсной последовательностью генома человека. Это позволяет выявлять генетические варианты, связанные с заболеваниями. Но поскольку секвенируется ДНК лимфоцитов крови, в ней присутствует и вирусная ДНК, включая ДНК ВЭБ.

Авторы исследования, результаты которого опубликованы в Nature, идентифицировали фрагменты геномов ВЭБ, используя референсный геном вируса, в данных двух крупнейших в мире биобанков — британского UK Biobank (490 560 участников) и американского All of Us (245 394 участника). Таким образом они создали выборку, в 100 раз превышающую размеры предыдущих исследований ВЭБ.

Исследователи разработали вычислительный метод, позволяющий количественно оценивать содержание вируса в крови, исходя из количества прочтений его генома. Они выделили группы людей, в крови которых содержалось большое количество ДНК ВЭБ (авторы назвали это состояние «ДНКемией»), и тех, у кого ДНК ВЭБ отсутствовала или обнаруживалась в следовых количествах. Эти данные сопоставили с историей заболеваний и генетическими факторами.

Обнаружились ассоциации между «ДНКемией» и такими многофакторными заболеваниями, как лимфома Ходжкина, ревматоидный артрит, хронические заболевания легких, системная красная волчанка и синдром хронической усталости. Это подтверждает, что инфекция ВЭБ может вызывать дисрегуляцию иммунной системы у человека. Для многих заболеваний уже были косвенные доказательства связи с инфекцией ВЭБ.

Доля людей с «ДНКемией» была более высокой среди лиц, родившихся на севере Великобритании (действительно, есть данные, что количество инфицированных увеличивается с юга на север). Также «ДНКемия» чаще встречалась у мужчин и людей более старшего возраста; умеренное увеличение наблюдалось у принимающих иммуносупрессивные препараты.

Авторы также выявили новые генетические факторы риска — как в геноме человека, так и в геноме вируса. Например, определенные варианты в генах HLA II и варианты, связанные с процессингом антигенов перед презентацией, повышают риск развития «ДНКемии». Четыре варианта в геноме ВЭБ чаще встречались у людей с раком носоглотки. Эти результаты могут помочь в разработке препаратов против персистенции ВЭБ.

Также авторы обнаружили сильную корреляцию между уровнем ДНК ВЭБ в крови и наличием антител к антигенам этого вируса. Следовательно, уровень ДНК можно использовать в качестве биомаркера, если данные о серологическом статусе недоступны.

Хотя более 90% людей инфицированы ВЭБ, значительная «ДНКемия» была обнаружена лишь примерно у 10% участников исследования. Авторы показали, что она вряд ли обусловлена литической активацией вируса, но очевидно, что многие люди с латентной инфекцией не были идентифицированы в этом исследовании. Полученные данные представляют лишь некую подгруппу ВЭБ-инфицированных людей, отмечается в комментарии Nature. Это может объяснить, почему авторы не обнаружили связи с рассеянным склерозом — аутоиммунным заболеванием, для которого инфекция вирусом Эпштейна-Барр является хорошо известным фактором риска.

Ограничение предложенного подхода состоит в том, что обнаруживается только ДНК вирусов, персистирующих в крови. Тем не менее этот подход, основанный на анализе уже полученных данных, приносит ценную информацию о взаимодействии человека и его вирома.

Примечательно, что вирус Эпштейна –Барр уже сыграл важную роль в развитии геномики человека. Он способен трансформировать первичные B-лимфоциты здоровых людей в иммортализованные лимфобластоидные клеточные линии (LCL); именно такие линии использовались в проектах HapMap и 1000 Genomes для изучения разнообразия генома человека, напоминают авторы.

Вирус Эпштейна—Барр способствует развитию системной красной волчанки, перепрограммируя B-клетки