Источником рака могут быть клетки, соседствующие с зараженной вирусом тканью

Некоторые вирусы долгое время персистируют в тканях человека, пока их не реактивирует коинфекция или иммуносупрессия. BK-полиомавирусом (BKPyV) люди часто заражаются еще в детстве; он без симптомов обитает в эпителии почечных канальцев. ДНК BKPyV выявляется в моче, причем чем старше человек, тем чаще. В условиях иммуносупрессии, сопровождающей пересадку органов, часто происходит реактивация BKPyV, что связано с повышенным риском нефропатии, геморрагического цистита и рака мочевого пузыря, при котором вирусная ДНК иногда интегрируется в геном опухоли

Семейство одноцепочечных цитозиндезаминаз APOBEC — это врожденный иммунный эффектор, который повреждает вирусные геномы, преимущественно воздействуя на мотивы 5′-TCW-3′ (где W = A/T) в одноцепочечной ДНК и превращая цитозина в урацил. Впервые роль APOBEC3 в подавлении вирусной репликации была показана для ВИЧ, но с тех пор распространилась и на другие вирусы. Считается, что активность APOBEC3 привела к тому, что у вирусов Polyomaviridae стали реже встречаться мотивы TCW. Мутации в TCW характерны для канцерогенеза в уротелии человека, но роль APOBEC3 не была подтверждена. Этим вопросом заинтересовались исследователи из Великобритании и США. BKPyV заражает только клетки человека, и у животных нет достаточно близких ортологов APOBEC3A и APOBEC3B, так что опыты проводили на клетках и тканях человеческого уротелия, полученных от доноров.

Спустя 21 день после заражения клеток уротелия человека BKPyV в них активировался интерфероновый сигналинг. Причем росла экспрессия как IFNK. так и IFNL1. Интерфероновый сигналинг типа I и III опосредовал экспрессию APOBEC3A. После заражения в клетках нормального уротелия число мутаций SBS2 (T[C>T]A и T[C>T]T) и SBS13 (T[C>G]A и T[C>G]T) выросло в 2–8,2 раза, причем мутации SBS2 встречались чаще. Мутации SBS2 образуются, когда APOBEC3 образуют урацил, при ДНК-репликации напротив него становится аденин, после чего урацил вырезается и заменяется на тимин. Мутации SBS13 образуются в результате активности склонных к ошибкам полимераз. Были выявлены и другие признаки мутационной активности APOBEC3A. У двух доноров из восьми была повышена активность APOBEC3B, у них же была самая высокая мутационная нагрузка.

Иммортализованную линию клеток уротелия человека HBLAK заражали BKPyV, в результате повышалась экспрессия APOBEC3B, но не APOBEC3A. При нокауте APOBEC3A и APOBEC3B не было выявлено признаков дезаминирования цитозина. Но в клетках без нокаута число мутаций в последовательности TCW возрастало в 5,9 раз после заражения. По-видимому, более активным в этом случае был фермент APOBEC3B.

На образцах мочеточника, которые заражали BKPyV, была показана апикальная экструзия клеток на поздних стадиях инфекции. При этом в клетках микроокружения активируется экспрессия APOBEC3 (сами эти клетки обычно не были заражены). То же было показано в биопсии, полученной от пациентов.

Ученые давно предполагали, что опухолеобразование в уротелии происходит из-за мутаций, вызванных дезаминированием цитозинов противовирусным ферментом APOBEC3. Но вирусная РНК или ДНК в опухолях не обнаруживалась. На основе данных, полученных в этом исследовании, авторы предположили, что опухоль образуется из клеток микроокружения зараженной ткани.

Обнаружены биомаркеры устойчивости к химиотерапии при мышечно-инвазивном раке мочевого пузыря