Как шигелла борется с иммунным ответом человека

Гасдермин B (GSDMB) принадлежит к большому семейству порообразующих цитолизинов, которые запускают запрограммированную клеточную смерть и высвобождение провоспалительных молекул. Другие белки этого семейства образуют поры в мембранах инфицированных клеток, тем самым убивая их. Однако GSDMB, обнаруженный у людей, но не у грызунов, не образует пор в мембранах культивируемых клеток млекопитающих. Ранее полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) показал, что полиморфизмы GSDMB связаны с повышенным риском астмы, диабета первого типа, цирроза и болезни Крона, однако роль этого белка в иммунном ответе оставалась неизученной.

Ученые из Юго-западного медицинского центра Техасского университета (США) показали, что белок IpaH7.8, секретируемый патогенной Shigella flexneri, убиквитинирует GSDMB и направляет его в протеасомы для протеолиза. Это защищает шигеллу от его бактерицидной активности.

Далее исследователи изучили механизм антимикробной активности GSDMB. Его активирует сериновая протеаза гранзим А путем разрезания на N-субъединицу и C-субъединицу. В опытах in vitro и на трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий белок GSDMB, ученые показали, что активацию опосредуют естественные киллеры, которые распознают зараженные клетки.

В отличие от других гасдерминов, GSDMB не образует поры в мембранах эукариотических клеток, в которых размножается патоген, а проявляет прямую бактерицидную активность за счет распознавания фосфолипидов на поверхности грамотрицательных бактерий. Ученые исследовали порообразующую функцию этого белка на липосомах, образованных клетками печени, и липосомах, сформированных из мембран ближайшего родственника шигелл — Escherichia coli. Выяснилось, что N-субъединица GSDMB образует поры в мембранах грамотрицательных бактерий, и, видимо, в этом и состоит основная функция гасдермина B в иммунном ответе.

Таким образом, GSDMB может разрушать бактериальные клетки, но белок IpaH7.8 S. flexneri, в свою очередь, убиквитинирует GSDMB, что приводит к его деградации. «Это замечательный пример гонки вооружений между болезнетворными бактериями и человеческими клетками», — заключил руководитель исследования доктор Нил Альто, профессор микробиологии и член Комплексного онкологического центра Гарольда Симмонса.