Как «улучшить память» CD8+ T-клетке

Стимуляция функции Т-клеток и замедление их истощения в микроокружении опухоли (TME) — одно из важных направлений в развитии иммунотерапии рака. Особый интерес представляют центральные CD8+ Т-клетки памяти, обеспечивающие выраженный противоопухолевый иммунитет (более сильный, чем эффекторные CD8⁺ Т-клетки). В ряде работ уже продемонстрировано, что привлечению и активации CD8⁺ Т-клеток в ТМЕ способствуют ингибиторы поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP), которые используются для лечения некоторых видов рака. Однако прямое их влияние на противоопухолевый иммунный ответ пока изучено слабо.

Авторы публикации в Nature Immunology смоделировали на мышах терапию рака ингибиторами PARP, чтобы установить, как именно эти препараты воздействуют на биологию центральных CD8⁺ Т-клеток памяти. Мышам подсаживали опухолевые клетки линии TC-1 (рак легкого) или B16F10 (меланома) — иммунотерапия этих типов рака требует прайминга T-клеток, который проводили с помощью вакцинации опухолевыми антигенами. 

Ингибитор PARP олапариб усиливал терапевтический эффект вакцины. В модели TC-1 на 22-й день выжили 18% и 10% мышей, получавших только вакцину или олапариб. Однако в группе, получавшей их комбинацию, выжило 90% животных. Аналогично, в модели опухоли B16F10 на 22-й день были живы 10% мышей, получавших только вакцину, и 40%, мышей, которых лечили сочетанием вакцины и олапариба. На мышей с иммунодефицитом терапия ингибиторами PARP не повлияла, что указывает на роль этих препаратов именно в стимуляции противоопухолевого иммунитета. 

Иммунное профилирование выявило, что в TME мышей, получавших вакцину и ингибитор PARP, было значительно больше CD8⁺ Т-клеток, чем при любом из вариантов монотерапии. Возрастало как общее их количество, так и количество антигенспецифичных CD8⁺ Т-клеток, кроме того, они усиленно продуцировали интерферон гамма (IFNγ) и гранзим B (GzmB). 

Проанализировав непосредственное влияние олапариба на активированные CD8⁺ Т-клетки, авторы обнаружили, что он снижает их способность к пролиферации и увеличивает в популяции  экспрессию маркеров памяти CD8⁺ Т-клеток. Они также подтвердили, что этот эффект не специфичен для олапариба — другие ингибиторы PARP оказывали похожее воздействие. Кроме того, ученые выяснили, что у 64% пациентов с раком яичника, получавших лечение олапарибом и антителом к PD-L1 (дурвалумабом), возрастало число центральных CD8+ T-клеток памяти. 

Подробный анализ маркеров и функциональной активности показал, что ингибирование PARP индуцирует особую субпопуляцию центральных CD8⁺ T-клеток с «усиленной» памятью — авторы обозначили их как T_CM^sup. 

Известно, что функции CD8⁺ T-клеток памяти тесно связаны с их метаболизмом. С помощью метаболомного анализа ученые выяснили, что ингибирование PARP перепрограммирует метаболизм CD8⁺ T-клеток, что и связано c формированием T_CM^sup. Обработка олапарибом приводила к метаболическому сдвигу, в результате которого клетки больше полагались на окисление жирных кислот в качестве источника энергии. Такой метаболизм характерен для активных эффекторных CD8⁺ T-клеток. Авторы также обнаружили значительное увеличение скорости потребления кислорода — признак усиленного окислительного фосфорилирования — и снижение интенсивности гликолиза в клетках T_CM^sup. 

Транскриптомный анализ показал, что механизм, по которому ингибирование PARP индуцирует  TCMsup-клетки, связан с активацией сигнального пути SIRT-1–FOXO1. 
Таким образом, исследователи доказали, что ингибиторы PARP оказывают прямое воздействие на CD8⁺ Т-клетки. Ингибирование PARP одновременно с активацией антигеном приводит к транскрипционному и метаболическому перепрограммированию CD8⁺ Т-клеток, благодаря чему формируется популяция с усиленной памятью. Такие клетки характеризуются повышенным уровнем маркеров памяти, а их противоопухолевая активность усиливается по сравнению с «классическими» центральными CD8⁺ Т-клетками памяти.

Восстановление активности cGAS в раковых клетках усиливает иммунный ответ на опухоль