Камптотецин снижает вес у модельных мышей с ожирением

Камптотецин (CPT) — это ингибитор ДНК-топоизомеразы I, полученный из азиатского дерева камптотеки остроконечной. Его противоопухолевая активность была показана в 1966 году. Два аналога CPT, топотекан и иринотекан, одобрены для терапии рака. Анализ базы CMAP, в которой хранятся данные об изменениях экспрессии генов в клетках разных линий под действием различных веществ, показали, что CPT активирует экспрессию фактора GDF15. Работа опубликована в PLoS Biology.

Фактор GDF15 — перспективная мишень для препаратов, направленных на борьбу с ожирением. Этот цитокин продуцируется различными тканями в ответ на стресс и попадает в кровоток. Мыши, лишенные GDF15, более склонны к набору веса при питании богатой жирами пищей, чем мыши дикого типа, а индукция экспрессии GDF15 или его введение способствует снижению веса у мышей и приматов. Недавно стало известно, что мишенью GDF15 служит рецептор глиального нейротропного фактора (GDNF), известный как GFRAL. Активация этого рецептора в ромбовидном мозге в конечном итоге приводит к снижению количества потребляемой пищи.

После того как с помощью базы CMAP авторы работы показали, что CPT индуцирует экспрессию GDF15 в некоторых клеточных линиях, они опробовали препарат на модельных мышах с ожирением. Оказалось, что введение CPT действительно повышает секрецию GDF15 у мышей. Для оценки долговременных эффектов препарата ученые вводили CPT мышам с ожирением на протяжении 30 дней. Начиная с шестого дня эксперимента ученые отметили, что аппетит у мышей снизился и не повышался до конца срока наблюдения. За время эксперимента среднее снижение массы тела у подопытных мышей составило около 10%.

Дальнейшие исследования показали, что потеря веса при приеме CPT связана с уменьшением массы жировой ткани. Кроме того, на фоне приема CPT у мышей значительно снижалось содержание триглицеридов и общего холестерина. Уменьшение массы жировой ткани затронуло и печень, причем уровни аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы также снижались. Это говорит об уменьшении повреждений печени, связанных с ожирением.

Ранее было показано, что у пациентов онкологическими заболеваниями повышенные концентрации GDF15 в крови положительно коррелируют с потерей не только жировой, но и мышечной ткани. Тем не менее у мышей с ожирением прием CPT не отразился на мышечной массе. К положительным изменениям метаболизма, запускаемым CPT, можно также отнести повышение чувствительности к инсулину. Наконец, авторы показали, что эффект CPT связан только со снижением аппетита, и на расход энергии организмом он не влияет.

Введение мышам антител, нейтрализующих GDF15, сводило эффект CPT на нет. Положительное влияние CPT на продукцию GDF15 оказалось связано с активацией интегрированного стрессового ответа в печени.

Авторы считают, что стоит продолжать исследования CPT как средства от ожирения.