Кандидатное противозачаточное средство для мужчин испытали на мышах

Среди всех беременностей в мире примерно половина — внеплановые, при этом планирование семьи производится в основном за счет женской контрацепции. Мужские противозачаточные средства в настоящее время ограничиваются презервативами и вазэктомией (перевязкой или удалением семявыносящих протоков). Предпринимались многочисленные попытки разработать противозачаточные препараты для мужчин, но разработки останавливались из-за недостаточной эффективности или побочных эффектов. Поскольку риски, связанные с беременностью, для мужчины ниже, чем для женщины, препарат должен удовлетворять самым высоким требованиям к удобству и безопасности, чтобы мужчина согласился его принимать. Авторы статьи в Nature Communications, опубликованной 14 февраля, предлагают новый подход, замечательный тем, что эффект таблетки развивается в течение получаса и так же быстро проходит.

В начале статьи авторы сделали краткий обзор существующих разработок. Наиболее успешной версией мужской гормональной контрацепции остается гель, наносимый на кожу. Есть негормональные стратегии, нацеленные на ингибирование сперматогенеза. Например, в 2012 году много писали об ингибиторе семенник-специфичного бромодоменсодержащего белка BRDT, который модифицирует гистоны; мутации в его гене приводят к стерильности у мужчин. Ингибитор обратимо подавлял сперматогенез у мышей, но оставалось неясным, затронута ли только изоформа белка, специфичная для яичек, или другие тоже. Обратимо блокировали сперматогенез у мышей антагонисты рецептора ретиноевой кислоты.

Еще два подхода блокируют не сперматогенез, а функции спермы. В 2021 году Nature Communications опубликовал статью о компоненте растения, применяемого в традиционной китайской медицине, который авторы назвали «Триптонид»: он вызывал деформацию спермы у мышей и приматов. Ингибиторы белка EPPIN вызывали аналогичный эффект у обезьян. Но все эти препараты нужно принимать месяцами, прежде чем фертильность снизится; к этому большинство мужчин не готово. Кроме того, длительное ингибирование фермента или рецептора, который экспрессируется не только в яичках, вызывает опасения по поводу безопасности.

Мишень нового препарата — растворимая аденилатциклаза (sAC; ген ADCY10). Зрелые сперматозоиды «спят» в хвосте придатка яичка, где поддерживается концентрация HCO₃^– менее 5 мМ. При эякуляции сперматозоиды смешиваются с семенной жидкостью, концентрация бикарбоната возрастает до 25 мМ, это стимулирует активность растворимой аденилатциклазы — фермента, который производит сигнальную молекулу цАМФ. В свою очередь, цАМФ инициирует цепочку событий, запускающих движение жгутика сперматозоида.

Йохен Бак и Лонни Левин из Медицинского колледжа Корнеллского университета объединили свои лаборатории, чтобы вместе исследовать sAC. Они выяснили, в частности, что мыши, не имеющие этого фермента, бесплодны. Мелани Балбах, постдок в их лаборатории, работала с ингибиторами sAC как потенциальными лекарствами и показала, что сперматозоиды самцов мышей, получавших ингибиторы, теряют подвижность. Аналогичные наблюдения были сделаны и на сперме человека; авторы рассматривали вариант с вагинальной контрацепцией на основе таких соединений. Но затем они задумалась о безопасной мужской контрацепции. Ни у самцов мышей, ни у мужчин, бесплодных из-за отсутствия функционального гена ADCY10, не было других отклонений, хотя sAC найден в разных тканях млекопитающих.

Исследователи разработали ингибиторы sAC в сотрудничестве с Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute (TDI). Эти молекулы подавляли растворимую аденилатциклазу, но не мембранные ферменты с той же активностью. Наилучшее ингибирующее действие на фермент в составе спермы продемонстрировало вещество, названное TDI-11861. Оно снижало подвижность сперматозоидов мыши и человека in vitro.

Чтобы подтвердить противозачаточное действие ингибитора, авторы провели серию экспериментов на мышах. Фертильность самцов мышей падала вскоре после однократного введения TDI-11861 (50 мг/кг), при этом их брачное поведение не изменяется. Например, самцов опытной и контрольной группы через полчаса после инъекции препарата или плацебо ссаживали с самками на два часа; в контрольной группе забеременела треть самок, а в группе, получившей препарат, 52 спаривания не привели ни к одной беременности. Таким образом, контрацептивная эффективность составила 100% в первые два часа, но за три часа одна из мышей уже забеременела. К 24 часам подвижность сперматозоидов и фертильность самцов вернулись к нормальному уровню. Неблагоприятного воздействия на здоровье при непрерывном получении препарата в течение шести недель обнаружено не было. Авторы считают, что у людей препарат может оказаться еще более действенным, поскольку у человека подвижность сперматозоидов более важна для успешного оплодотворения из-за анатомических различий половых путей.

Хотя авторы в большинстве экспериментов вводили эти препараты инъекционно, они обнаружили, что подвижность сперматозоидов мышей аналогичным образом снижалась и при пероральном приеме.

«Наш ингибитор начинает работать через полчаса-час, — подчеркивает доктор Балбах. — Любой другой экспериментальный препарат для мужской контрацепции, гормональный или негормональный, требует недель для снижения числа сперматозоидов или их способности к оплодотворению». И точно так же недели требуются для отмены эффекта.

Авторы отмечают, что любые возможные осложнения, такие как глаукома или камни в почках, вызываются лишь многолетним непрерывным отсутствием sAC. Они напоминают, что мишень силденафила, широко известного препарата для лечения эректильной дисфункции — цГМФ-специфическая фосфодиэстераза 5, — тоже широко экспрессируется в организме, однако силденафил и другие подобные препараты показали себя безопасными.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить возможность создания препарата для людей. Для этого Бак и Левин уже основали компанию Sacyl Pharmaceuticals вместе с коллегой Грегори Копфом, который занял пост директора по науке. Следующим шагом будет повторение экспериментов на другой доклинической модели, которые заложат основу для экспериментов на людях. Доктор Левин сказал, что надеется однажды зайти в аптеку и услышать, как покупатель спрашивает «таблетку для мужчин» (имея в виду не Виагру).

Моноклональные антитела к сперматозоидам как метод женской контрацепции

Контрацептивный гель на основе хитозана укрепляет слизистый барьер шейки матки