Канонический тип связывания T-клеточных рецепторов с MHC I необходим для активации Т-лимфоцитов

В состав рецептора Т-клеток (TCR) входят две полипептидные цепи: α и β. αβTCR распознает пептидные фрагменты антигенов, встроенные в молекулы MHC, которые находятся на поверхности антигенпрезентирующей клетки. Для успешной активации Т-клеток необходим также комплекса молекул CD3, которые непосредственно не участвуют в распознавании антигенов, но выполняют сигнальную функцию и связаны с TCR. Распознавание антигенного пептида в составе MHC I (pMHC) невозможно без корецептороной молекулы CD8 на поверхности T-лимфоцита. Одним из первых событий при активации TCR является фосфорилирование участков молекулы CD3ζ (субъединицы CD3) тирозинкиназой Lck, которая связана с цитоплазматической частью CD8.

Группа ученых под руководством профессора Николь Ла Грута, профессора Джейми Россджона и профессора Стефани Грас из Университета Монаша (Австралия) показала, что иммунологические синапсы с неканоническим взаимодействием TCR-pMHC не способны запускать TCR-сигнализацию из-за пространственного разобщения CD3 с тирозинкиназой Lck

Взаимодействие (докинг) TCR с pMHC у человека и мыши характеризуется строго детерминированной полярностью. Только определенное положение рецепторных молекул друг относительно друга, при котором вариабельный α-домен TCR взаимодействует с α2-доменом МНС I, а β-домен TCR — c α1-доменом МНС I, обладает способностью запускать активацию T-клеток. Такое связывание называют каноническим. При неканоническом связывании молекула TCR ориентирована в противоположном направлении, т. е. как бы повернута на 180° по сравнению с положением, которое она занимает при каноническом взаимодействии (каноническое и неканоническое связывание представлены на иллюстрации на панелях a и b).

Авторы новой работы проводили эксперименты на мышах, которым были адоптивно перенесены T-клетки, экспрессирующие канонические или неканонические TCR. Они показали, что решающее значение для запуска иммунного ответа имеет именно ориентация TCR, а не аффинность разных типов TCR к pMHC (неканонические TCRs с высокой аффинностью к pMHC I не запускали иммунный ответ).

Исследователи обнаружили, что в составе наивной популяции вирус-специфичных Т-клеток преобладают неканонические TCR, однако после инфицирования мышей вирусом гриппа A их доля резко снижалась. Связь эффективности иммунного ответа с типом докинга подтверждается тем фактом, что T-клетки, экспрессирующие неканонические TCR, не вовлекаются в иммунный ответ в эксперименте in vivo. С помощью метода FLIM-FRET ученые продемонстрировали связь канонического типа взаимодействия с колокализацией комплекса CD8–Lck и CD3ζ. При неканоническом взаимодействии пространственная близость CD8–Lck и CD3ζ не достигается (см. иллюстрацию). При этом близость тирозинкиназы Lck к СD3 является определяющим моментом в регуляции сигнализации: необходимость канонического взаимодействия TCR и pMHC I для запуска активации T-лимфоцитов снимается, когда Lck получает независимую возможность связаться с CD3 (например, при разобщении Lck и CD8, что было показано в экспериментах in vitro).

Таким образом, ученые показали, что в активной фазе иммунного ответа ключевую роль играют канонические взаимодействия между TCR и комплексом pMHC. Именно такой тип докинга запускает активацию T-клеток, так как делает возможным колоколизацию CD8-Lck и CD3. При неканоническом докинге колоколизация CD8-Lck и CD3невозможна. Отсутствие пространственной близости Lck и CD3 предотвращает активацию Т-клеток.

«Исследование прояснило важнейший механизм, необходимый для реализации эффективного Т-клеточного иммунитета. Полученные результаты очень важны для развития иммунотерапии, направленной на усиление активации Т-клеток», — отмечает профессор Ла Грута.