Карбоплатин и иммунотерапия усиливают иммунный ответ в метастатическом раке молочной железы

Инвазивная дольковая карцинома молочной железы (ИДКМЖ) — второй наиболее распространенный гистологический подтип рака молочной железы. Однако клинических испытаний терапии ИДКМЖ в настоящее время проводится не так много. Тем временем выживаемость у пациентов с ER+ ИДКМЖ ниже, чем у пациентов с ER+ раком без специфичного типа. Ученые из Нидерландов и Австралии исследовали влияние комбинации ингибитора PD-L1 и карбоплатина на индукцию иммунного ответа у пациентов с метастатической ИДКМЖ в рамках фазы 2 КИ GELATO.

Пациенты получали карбоплатин еженедельно на протяжении 12 недель и атезолизумаб каждые три недели, начиная с третьей недели. Такая схема была призвана инициировать иммунологическую активацию карбоплатином с последующим синергией с атезолизумабом. Всего в исследование вошли 23 пациента с диагнозом ИДКМЖ.

У четырех пациентов из 23 (17%) наблюдался частичный ответ, причем два ответа были кратковременными. Еще у двух пациентов наблюдалась стабилизация болезни (отсутствие прогрессии) или неполный ответ в течение как минимум 24 недель, в результате чего показатель клинической пользы составил 26%. Была достигнута первичная конечная точка первого этапа исследования, для которой требовалось не менее трех ответивших на терапию пациентов. Но поскольку ответы, как правило, были кратковременными и наблюдались в основном у пациентов с трижды негативной ИДКМЖ, авторы прекратили набор пациентов после завершения первого этапа. У одного пациента сохраняется частичный ответ даже после того, как анти-PD-L1 терапия была прекращена из-за токсичности.

Карбоплатин и анти-PD-L1 в целом хорошо переносились: 26% и 48% пациентов соответственно не испытывали никаких нежелательных явлений, связанных с лечением. Наиболее часто наблюдаемым нежелательным явлением, вызванным карбоплатином, была нейтропения, которая возникла у 48% пациентов. Анти-PD-L1 терапия вызвала повышение уровня аспартатаминотрансферазы у 17% пациентов, при этом только у одного пациента повышение достигло 4 степени, что потребовало лечения кортикостероидами. Другими связанными с иммунитетом событиями были гипофизит и колит, возникшие у двух пациентов и одного пациента соответственно. У одного пациента наблюдались связанные с иммунитетом миалгия и реакция лимфатических узлов, гранулематозное воспаление и последующая охриплость. Этот пациент прекратил прием ингибиторов PD-L1, лечился стероидами и имел продолжающийся ответ на момент сбора данных.

Пациенты с трижды негативной ИДКМЖ лучше отвечали на терапию, чем пациенты с ИДКМЖ, экспрессирующей эстрогеновый рецептор (ER+ ИДКМЖ). Также незначительно лучше был ответ у пациентов без метастазов в печень, что согласуется с ранее полученными данными о негативном влиянии метастазов в печень на эффективность иммунотерапии. Изучая иммунные особенности метастатических поражений, авторы также отметили низкие исходные уровни инфильтрирующих в опухоль лимфоцитов (ОИЛ) и стромальных CD8+ T-клеток.

На следующем этапе авторы изучили эволюцию иммунного ландшафта между первичными опухолями и метастазами. Так, было обнаружено слегка повышенное количество ОИЛ в метастазах, тогда как количество PD-L1 и CD8+ Т-клеток не изменилось. Тучные клетки и В-клетки памяти были единственными видами иммунных клеток, количество которых было снижено в метастазах. В целом авторы наблюдали небольшие различия между первичными опухолями и метастазами, но иммунный ландшафт оставался практически не затронутым.

Известно, что ингибиторы иммунных контрольных точек могут влиять на некоторые популяции циркулирующих иммунных клеток, что приводит к увеличению количества истощенных Т-клеток и эозинофилов или снижению соотношения нейтрофилов и лимфоцитов. Чтобы исследовать это явление на ИДКМЖ, авторы проанализировали абсолютное количество популяций иммунных клеток в крови методом проточной цитометрии до начала терапии, во время лечения карбоплатином и во время лечения карбоплатином и анти-PD-L1 терапии. После двух циклов карбоплатина не наблюдалось значительных изменений в композиции циркулирующих иммунных клеток, но после лечения карбоплатином и анти-PD-L1 терапии значительно снизилось количество нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и соотношение нейтрофилов к лимфоцитам. Вероятно, это связано с накопительным эффектом карбоплатина. Уровни циркулирующих Т-клеток вообще и CD4+ и CD8+ Т-клеток не изменились, но наблюдалось значительное увеличение циркулирующих PD-1+CTLA4+CD8+ Т-клеток при лечении карбоплатином и ингибиторами PD-L1.

Далее исследователи оценили изменения, вызванные лечением карбоплатином и анти-PD-L1 терапией, в опухолевом микроокружении метастазов ИДКМЖ. В ходе анти-PD-L1 терапии ученые наблюдали увеличение количества CD8+ Т-клеток, особенно у пациента с устойчивым ответом. Уровень ОИЛ практически не изменился. Авторы также проверили собственную доклиническую гипотезу об иммуногенном эффекте карбоплатина и, к своему удивлению, не обнаружили изменений в сигнатурах генов сигнального пути cGAS-STING, иммуногенной клеточной смерти, MHC класса I или класса II. В конечном итоге индукция двумя циклами карбоплатина не привела к значительным изменениям в опухолевом микроокружении метастазов ИДКМЖ, но комбинация карбоплатина и анти-PD-L1 терапии смогла вызвать иммунную инфильтрацию CD8+ Т-клетками и увеличить экспрессию генов, связанных с иммунитетом.

Внутриопухолевые клеточные структуры переживают иммунотерапию