Киназы TLK мешают иммунному ответу при ряде онкозаболеваний

Tousled-подобные киназы 1 и 2 (TLK1/2) участвуют в погрузке гистонов на новосинтезированную ДНК, взаимодействуя с ASF1 — гистоновым шапероном, загружающим тетрамеры гистонов H3/H4. Правильная погрузка гистонов необходима для нормального прохождения клеточного цикла и поддержания стабильности генома.

Коллектив испанских ученых опубликовал в Cell Reports работу, посвященную ранее неизвестным функциям TLK1/2. В предыдущих исследованиях те же ученые показали, что в отсутствие функциональных TLK1/2 нарушается погрузка гистонов на новосинтезированную ДНК и развивается репликативный стресс — состояние, характеризующееся замедлением или остановкой репликационных вилок, увеличением количества одноцепочечной ДНК и активацией ответа на повреждение ДНК. В новой работе, используя метод ATAC-seq и секвенирование РНК, авторы работы изучили, как в отсутствие TLK1/2 изменяется доступность хроматина для белков транскрипционного аппарата и уровень транскрипции в культурах клеток человека. Оказалось, что без TLK1/2 повышается доступность гетерохроматина, а также активируется транскрипция в норме молчащих мобильных элементов и теломер.

Нехватка функционального фактора ASF1 приводит к альтернативному удлинению теломер — независимому от теломеразы основанному на рекомбинации механизму поддержания теломер. Это явление характерно для ряда злокачественных опухолей и наблюдается в клетках линии U2OS (клетки остеосаркомы), но не в клетках HeLa. В отсутствие TLK1/2 в клетках HeLa альтернативное удлинение теломер активировалось, а в клетках U2OS — дополнительно усиливалось. В обоих случаях альтернативное удлинение теломер приводило к запуску сигнального пути врожденного иммунитета cGAS-STING-TBK1. Остановка удлинения теломер приводила к уменьшению активности этого сигнального пути.

Авторы исследования продемонстрировали, что уровень экспрессии гена TLK2 во многих видах раковых клеток человека положительно связан с уровнем хромосомной нестабильности, однако отрицательно связан с активностью сигнальных путей, которые задействованы в работе врожденного и приобретенного иммунитета. Поскольку хромосомная нестабильность и альтернативное удлинение хромосом запускают сигнальные пути иммунной защиты, высокие уровни TLK ослабляют распознавание злокачественных клеток иммунитетом.

Таким образом, ингибирование TLK-киназ может быть одним из новых подходов в онкотерапии.