Кишечные бактерии подавляют чувство голода у хозяина с помощью флагеллина

Связи «кишечник–мозг» уделяется все больше внимания как важной и многофункциональной сигнальной оси. Отчасти ее работа объясняется тем, что для сосуществования с кишечными микроорганизмами хозяину требуется воспринимать их активность и корректировать свое поведение в ответ на нее. Однако механизм, позволяющий мозгу в реальном времени реагировать на сигналы кишечной микробиоты, до сих пор не был выявлен. Его охарактеризовали авторы статьи в Nature.

Нейроны блуждающего нерва образуют синапсы с нейроподными клетками (нейроподами) в толстой кишке — разновидностью сенсорных эпителиальных клеток. Эти и другие эпителиальные клетки толстой кишки постоянно подвергаются воздействию микроорганизмов, колонизирующих кишечник. Одним из характерных маркеров этого служит флагеллин — структурный белок бактериальных жгутиков.

Флагеллин способен активировать толл-подобный рецептор TLR5, и исследователи установили, что этот рецептор экспрессируется в одной из двух популяций нейроподных клеток кишечника. Эти клетки также экспрессируют нейромодулятор пептид YY (PYY).

Функциональную роль TLR5 в PYY⁺-клетках авторы проанализировали на мышах. С помощью Cre-рекомбиназы они нокаутировали Tlr5 во всех клетках, экспрессирующих PYY. Оказалось, что такие мыши больше ели и быстрее набирали вес, причем это не было связано с воспалением или метаболическими нарушениями. Изучив структуру пищевого поведения — количество, частоту и длительность кормления, — у мышей с нокаутом Tlr5 и без, исследователи обнаружили, что нокаутные животные съедали значительно больше корма и ели дольше, чем контрольная группа.

Затем ученые установили, что уровни флагеллина — лиганда TLR5 — зависели от режима питания мышей. У голодавших животных (как нокаутных, так и дикого типа) содержалось значительно меньше флагеллина в фекалиях, чем у сытых; по-видимому, кормление коррелирует с повышением уровня флагеллина в толстой кишке.

Опыты на изолированных криптах толстой кишки показали, что флагеллин стимулировал высвобождение PYY, который индуцирует чувство сытости. Однако этого не наблюдалось у мышей с нокаутом Tlr5 в PYY⁺-клетках.

Чтобы детальнее установить роль флагеллина, исследователи регистрировали активность блуждающего нерва в ответ на перфузию толстой кишки флагеллином. Введение этого белка значительно увеличивало частоту импульсов в блуждающем нерве всего за несколько секунд. Для передачи сигнала требовался PYY — это ученые показали на мышах, PYY⁺-клетки которых экспрессируют галородопсин. Это анионный канал, гиперполяризующий клеточную мембрану под действием 532-нм облучения. Ингибирование PYY⁺-клеток с помощью галородопсина заблокировало передачу сигнала в блуждающий нерв. Также ученые подтвердили, что для передачи сигнала требуется рецептор Y2R на нейронах блуждающего нерва — этот рецептор распознает PYY, выделяемый в ответ на флагеллин.

Обнаружение нейроэпителиальной цепи, позволяющей быстро реагировать на сигналы кишечной микробиоты, побудило ученых проверить воздействие флагеллина на пищевое поведение. Голодным мышам, которых не кормили в течение ночи, вводили флагеллин или сопоставимый объем фосфатного буфера с помощью клизмы. Выяснилось, что введение флагеллина в толстую кишку значительно снижало потребление пищи у мышей дикого типа, но не сказывалось на поведении Tlr5-нокаутных мышей. Эта реакция наблюдалась как у молодых (5 недель), так и у взрослых (10 недель) мышей, и авторы предполагают, что она сохраняется на протяжении всего развития.

Кроме того, введение флагеллина в толстую кишку оказывало тот же эффект на пищевое поведение мышей, лишенных собственной микробиоты. Следовательно, прямого восприятия флагеллина эпителиальными клетками толстой кишки достаточно для снижения аппетита.

Таким образом, авторы работы установили, что пищевое поведение регулируется ранее не охарактеризованной частью оси «кишечник–мозг». Эта система восприятия находится на стыке микробиоты и мозга, поэтому авторы назвали ее нейробиотическим чувством (neurobiotic sense).

Запах пищи активирует в мозге мышей нейроны, снижающие аппетит