Клетки крови, перенесшие сдавливание, стабилизируют вызванную ВПЧ опухоль

Вирус папилломы человека (ВПЧ) — наиболее часто встречающаяся инфекция, передающаяся половым путем. ВПЧ часто приводит к развитию опухолей, особенно подтипы 16 и 18. Нужны новые методы терапии ВПЧ-ассоциированных раков. В случае ВПЧ 16 известно, что белки E6 и E7 вируса распознаются Т-клеточными рецепторами на поверхности лимфоцитов. Исследователи из США, Канады и Швейцарии использовали аутологичную трансплантацию мононуклеарных клеток периферической крови (МКПР), несущих E6 и E7-антигены, пациентам с серотипом HLA-A*02 и метастатическими опухолями для стимуляции иммунного ответа. МКПР пропускали через тонкие каналы, после чего в них открывались поры, а потом добавляли пептиды ВПЧ. Таким образом клетки учили распознавать антигены ВПЧ. В новой работе приведены результаты фазы 1 клинических испытаний (КИ).

В КИ вошла когорта из 18 пациентов: девяти мужчин и девяти женщин. Медианный возраст составлял 60 лет (диапазон 50–68 лет). Половина имела опухоли головы и шеи, двое — рак шейки матки. Кроме того, все пациенты имели метастазы, из них 16 — в легких или печени. Пациенты ранее проходили другое лечение, 17 получали терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета, 12 имели к ней резистентность.

Ученые использовали продукт SQZ-PBMC-HPV, который состоял из смеси МКПР, выделенных у пациента и содержащих антигены E6 и E7: Т-клетки, В-клетки, естественные киллеры и моноциты. Продукт вводился в четырех различных дозах: 0,5 х 10⁶ клеток/кг трем пациентам, 2,5 х 10⁶ клеток/кг пяти пациентам, 2,5 х 10⁶ клеток/кг четырем пациентам (дважды за первый цикл) и 5 х 10⁶ клеток/кг шести пациентам. SQZ-PBMC-HPV вводили каждые три недели.

В ходе исследования было показано, что 93% побочных явлений были первой и второй степени тяжести. У одного пациента возникла анемия третей степени тяжести, однако ей предшествовала анемия второй степени тяжести еще до испытания. Наиболее частым наблюдаемым эффектом была усталость (у шести пациентов). У одного пациента развился цитокиновый шторм, что стало единственным серьезным побочным явлением, наблюдаемым в ходе исследования. Цитокиновый анализ не выявил следов повышенного системного воспаления у других участников исследования. Кроме того, не было найдено существенного изменения количества лейкоцитов в крови.

Ответ на терапию SQZ-PBMC-HPV изучили на 17 пациентах. У четверых заболевание стабилизировалось (не прогрессировало, но и не улучшалось), у одного пациента произошло частичное улучшение. Исследователи также изучили гистологические образцы опухолей пациентов на предмет изменений в опухолевом микроокружении: количество Т-киллеров и регуляторных Т-клеток, уровень РНК генов E6 и E7, экспрессия PD-L1 и MHC-I. У трех пациентов было отмечено повышенное количество Т-киллеров и регуляторных T-клеток после лечения. Эти же пациенты показали лучший ответ на терапию SQZ-PBMC-HPV.

У одного пациента иммунная инфильтрация в опухоль повысилась, как и экспрессия MHC-I. Кроме того, у этого же пациента меньше клеток экспрессировало E6 и E7-антигены. Количество опухолевых клеток, экспрессирующих PD-L1, увеличилось с 2 до 100%. Первичная опухоль уменьшилась вдвое. Несмотря на продолжающееся симптоматическое улучшение, у пациента впоследствии появилось новое поражение, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания.

Одна доза мРНК-вакцины останавливает рост ВПЧ-ассоциированной опухоли у мышей