Одна доза мРНК-вакцины останавливает рост ВПЧ-ассоциированной опухоли у мышей

Авторы новой статьи, опубликованной в Science Translational Medicine, в экспериментах на мышах сравнивают три мРНК-вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ). Поскольку мРНК-вакцины оказались очень успешными в борьбе с COVID-19, стали появляться новые вакцины на той же платформе. Особый интерес вызывают вакцины на основе самоамплифицирующейся РНК, или са-мРНК ( подробнее на PCR.NEWS о такой вакцине против COVID-19 от калифорнийской Arcturus Therapeutics и о планах Имперского колледжа Лондона, AstraZeneca и VaxEquity). Одно из преимуществ са-мРНК — возможность вводить очень низкую дозу вакцины.

Недавно в Cancer Gene Therapy был опубликован обзор противораковых вакцин на основе са-мРНК. Стадии клинических исследований уже достигли различные конструкции, в которых для доставки са-мРНК используются векторы на основе альфавирусов — это, например, вирус венесуэльского лошадиного энцефалита, вирус лихорадки Синдбис, вирус леса Семлики. РНК в составе вакцин кодируют опухолевые антигены — карциноэмбриональный антиген (CEA), рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), простатоспецифический мембранный антиген (PSMA) или антигены E6 и E7 ВПЧ. Авторы обзора отметили перспективность технологий, в которых для доставки вместо вирусных векторов используются липидные наночастицы.

Рак шейки матки, вызванный персистирующей инфекцией вируса папилломы человека, — одна из ведущих причин смерти женщин от онкозаболеваний. Этот вирус ассоциирован и с другими типами рака, необязательно «женскими». Поэтому необходимы не только профилактические, но и терапевтические вакцины против ВПЧ. Исследователи из Университета Сан-Паулу (Бразилия) и Пенсильванского университета (США) при участии сотрудников BioNTech и канадской Acuitas Therapeutics испытали на мышах с опухолями, вызванными инфекцией ВПЧ подтипа 16, три варианта мРНК-вакцин.

Одна вакцина представляла собой са-мРНК, инкапсулированную в липидные наночастицы. Две другие мРНК, тоже в липидных наночастицах, были нереплицирующимися — одна с модифицированными нуклеозидами (заменой уридина на псевдоуридин, как в вакцине Pfizer/BioNTech против коронавирнуса SARS-CoV-2), другая с немодифицированными. Все три мРНК кодировали химерный белок, полученный в результате слияния онкопротеина Е7 ВПЧ-16 и гликопротеина D вируса простого герпеса типа 1 (gDE7). Следовательно, все ожидаемые различия в эффективности вакцин должны быть связаны с платформой, а не с антигеном.

Экспрессия са-мРНК в культуре клеток была более мощной, чем у нереплицирующихся аналогов, однако in vivo, при внутримышечной инъекции животному, это преимущество терялось, хотя экспрессия была более продолжительной.

Однократная иммунизация низкими дозами любой из трех мРНК-вакцин активировала у мышей E7-специфические CD8.+ Т-клетки, а также ответы Т-клеток памяти. Сначала мышам одновременно вводили вакцины и трансплантировали клетки модельной ВПЧ-ассоциированной опухоли. Все животные, иммунизированные вакциной с са-мРНК или модифицированной мРНК, остались в живых и не имели признаков опухоли на протяжении 70 дней. Защита оказалась долговременной: повторная инокуляция опухолевых клеток через три месяца не привела к появлению опухолей. В группе, вакцинированной мРНК без модификаций, выжило 80%, через три месяца при повторной инокуляции опухоль развилась у 50%, также в этой группе был худший клеточный ответ.

И даже в том случае, если мышам сначала инокулировали опухолевые клетки, а потом вводили вакцины, рост подкожных опухолей был существенно подавлен. Более того, однократное введение вакцин индуцировало мощную защиту от опухоли в двух различных ортотопических моделях опухолей (интравагинальной и в ротовой полости), обеспечило надежный контроль опухолевой массы. Наконец, сравнительные исследования показали, что все три вакцины мРНК-LNP gDE7 превосходят и ДНК-вакцины, кодирующие gDE7 (для доставки использовалась электропорация), и рекомбинантные белковые вакцины gDE7.

Таким образом, подтверждена иммуногенность и терапевтическая эффективность трех различных мРНК-вакцин на мышиной модели.

Во введении авторы также упоминают мРНК-вакцины BNT113 (гены E6 и E7 в липосомах, BioNTech) против плоскоклеточной карциномы головы и шеи, положительной по ВПЧ-16, которая проходит фазы 1/2 клинических исследований (NCT03418480).

Новая РНК-вакцина против SARS-CoV-2 получила поддержку британского правительства