Клетки печени под действием стресса делятся друг с другом ресурсами

Регенеративные способности печени хорошо известны, и считается, что ключевую роль в регенерации этого органа играют клетки, положительные по CD133 (также известен как проминин 1). CD133 — маркер стволовых клеток и раковых стволовых клеток, функция его неясна. Авторы статьи, опубликованной в eLife, показали, что в стрессовых условиях гепатоциты обмениваются друг с другом везикулами с CD133. Аналогичный механизм используют и злокачественные клетки.

Подмечено, что ряд гепатоцитов сохраняет способность к делению несмотря на блокировку основного пролиферативного пути RTK-Shp2-Ras-Erk. (Shp2 — критический сигнальный фермент, управляющий делением клеток во время регенерации печени, он также является мишенью противораковой терапии.) Используя мышей с нокаутом Shp2 в печени, ученые тщательно отследили, как Shp2-негативным гепатоцитам удается делиться, когда основной пролиферативный путь заблокирован. Через пару дней в печени, нокаутной по Shp2, появились островки делящихся клеток. Гепатоциты в этих островках не демонстрировали никаких признаков воспаления, только фенотип активно пролиферирующей клетки. Детальный анализ показал, что они положительны по CD133. Более того, активное деление CD133-положительных клеток печени компенсировало отсутствие деления CD133-отрицательных гепатоцитов.

Положительные по CD133 гепатоциты активно экспрессировали E-кадгерин (мембранный белок, участвующий в межклеточных контактах) и потому формировали плотные колонии, а сам CD133 был локализован в апикальной части гепатоцитов. Авторы установили, что колонии гепатоцитов, положительных по CD133, формировались временно в ходе регенерации печени. Сравнение уровней экспрессии различных маркеров показало, что положительные по CD133 гепатоциты являются именно гепатоцитами, а не гепатобластами или овальными клетками.

Колонии пролиферирующих гепатоцитов формировались из гетерогенных зрелых гепатоцитов. Более того, как выяснилось в ходе экспериментов с введением мышам четыреххлористого углерода, колонии из делящихся гепатоцитов образуются в условиях стресса. При этом положительные по CD133 клетки появлялись вокруг пораженных областей печени.

Сам CD133 локализуется на филаментах, соединяющих соседние клетки, точнее, в везикулах размером 50–150 нм, которые находятся на этих филаментах. Таким образом, клетки могут обмениваться везикулами, в состав которых входит CD133. Эти везикулы, которые посылают друг другу клетки, авторы работы назвали «интерцеллсомами» (intercellsomes). Везикулы с CD133 клетки пускали в ход тогда, когда другие пути пролиферации были заблокированы.

Примечательно, что фармацевтическое ингибирование пролиферативных сигналов также запускало экспрессию CD133 в различных типах раковых клеток у многих видов животных.

Интерцеллсомы, содержащие CD133, несут и другие грузы, в частности, большие количества мРНК генов Jun, Junb и Myc. (А вот микроРНК они не обогащены, что отличает их от многих внеклеточных везикул.) Авторы предполагают, что обмен мРНК между клетками CD133⁺ может стимулировать пролиферативный фенотип. И все же при недостатке сигналов пролиферации на первую роль выходит CD133. Очевидно, похожие механизмы могут использовать и злокачественные клетки.

Нейроны зрительной коры обмениваются белками через экзосомы