Коктейль из ультрамощных антител мешает коронавирусу связываться с клеткой

Международный коллектив ученых получил от пациентов, переболевших COVID-19, антитела, эффективно препятствующие связыванию SARS-CoV-2 с рецепторами ACE2 на поверхности человеческих клеток. Эти антитела успешно защитили от коронавирусной инфекции сирийских хомячков.

Изображение:

Cтруктура тримерного S-эктодомена SARS-CoV-2 (голубой, розовый и золотистый) и трех фрагментов Fab антитела S2E12 (легкая цепь — пурпурный, тяжелая — фиолетовый), связанных с тремя открытыми RBD. Таким образом антитела мешают вирусу взаимодействовать с клеткой.

Credit:

Science, 2020: DOI: 10.1126/science.abe3354 | CC BY 4.0

Инфицирование SARS-CoV-2 начинается с его связывания с рецептором ACE2 на поверхности человеческих клеток при помощи S-белка (spike — «шип»). Соответственно, S-белок стал основной мишенью для разработчиков антител, вакцин и других терапевтических подходов.

Группе ученых под руководством Дэвида Весслера (университет Вашингтона в Сиэтле) удалось получить от переболевших COVID-19 антитела, наиболее эффективно нейтрализующие SARS-CoV-2. Антитела, получившие названия S2E12 и S2M11, взаимодействуют с S-белком. При помощи криоэлектронной микроскопии исследователи установили, что антитело S2E12 нейтрализует вирус благодаря распознаванию рецептор-связывающего домена RBD, который доступен только в открытой конформации S-белка. В свою очередь, S2M11 связывается с S-белком в закрытой конформации. Таким образом, оба антитела нарушают процесс взаимодействия RBD и человеческого рецептора. Кроме того, антитело S2M11 стабилизирует S-белок в закрытой конформации, в которой RBD скрыты и не могут связываться с рецептором. Также антитела вызывают активацию иммунной системы через Fс-рецепторы, что является дополнительным защитным механизмом в борьбе с инфекцией.

Ученые проверили, влияют ли мутации в S-белке на способность коктейля из двух антител к нейтрализации. Для этого они выбрали 29 вариантов S-белка. Хотя некоторые из них снижали эффективность нейтрализации антителом S2M11, на эффективность антитела S2E12 ни одна из мутаций не повлияла. Поэтому было предложено использовать коктейль из двух или даже трех антител (третьим выбрали S309, которое, как и S2M11, связывается с белком спайка в закрытой конформации), чтобы предотвратить появление вариантов вируса, устойчивых к такой терапии.

Эффективность коктейля и отдельных антител проверили на сирийских хомячках: и отдельные антитела, и их комбинации снижали количество вирусных РНК в легких животных на 2-5 порядков по сравнению с контрольной группой. Кроме того, профилактическое введение антител подавляло репликацию SARS-CoV-2 в легких.

Авторы считают уверены, что использование множества различных взаимодополняющих механизмов действия может обеспечить дополнительные преимущества для клинического применения.

Источник

M. Alejandra Tortorici, et al. // Ultrapotent human antibodies protect against SARS-CoV-2 challenge via multiple mechanisms. // Science, 2020: DOI: 10.1126/science.abe3354

Добавить в избранное

Вам будет интересно