Коллаген III типа сохраняет раковые клетки в «спящем» состоянии

При многих видах рака метастазы могут появляться спустя годы ремиссии после удаления первичной опухоли. В новой работе, опубликованной в Nature Cancer, сообщается, что опухолевые клетки способны уходить в состояние покоя за счет перестройки окружающего их внеклеточного матрикса в специфическую микросреду, богатую коллагеном III типа.

Ученые работали с моделями активно пролиферирующих и покоящихся клеток человеческого рака головы и шеи и мышиного рака молочной железы. В таких моделях раковые клетки вводятся в оплодотворенные куриные яйца или иммунодефицитным мышам. Ученые исследовали среду, окружающую клетки, и ориентацию в ней волокон коллагена. Оказалось, что вокруг покоящихся раковых клеток меньше линейно уложенных волокон коллагена, чем вокруг активно делящихся. Более того, покоящиеся опухолевые клетки выделяют в окружающий их матрикс коллаген III типа. Из предыдущих исследований известно, что коллаген III типа ограничивает метастазирование при раке молочных желез. Авторы новой работы предположили, что коллаген III типа запускает переход опухолевых клеток в покоящееся состояние и препятствует их пролиферации. Они показали, что клетки, которые растут в среде, содержащей коллаген III типа, формируют опухоли гораздо меньшего размера, чем клетки, растущие в среде без него. При этом наличие коллагена III типа в среде только останавливает пролиферацию, не оказывая цитотоксических эффектов и не запуская апоптоз.

Авторы подтвердили влияние коллагена III типа на пролиферативный статус злокачественных клеток in vivo. Мышам вводили раковые клетки, после образования опухоли удаляли ее и накладывали на рану стоматологическую губку, содержащую коллаген III типа. Только в 20% случаев происходил рецидив опухоли. В контрольной группе, не получившей коллаген после операции, рецидив произошел у 80% мышей. Совместное культивирование фибробластов и злокачественных клеток, продуцирующих коллаген III типа, показало, что он необходим не только для перехода клеток в покоящееся состояние, но и для его поддержания. Действие коллагена опосредовано его рецепторами DDR1, которые активно экспрессируются покоящимися злокачественными клетками. Нокдаун DDR1 сводил на нет эффект подавления пролиферации в присутствии коллагена III типа. Подробный анализ молекулярных механизмов с использованием данных РНК-секвенирования покоящихся и пролиферирующих раковых клеток показал, что рецептор DDR1 подавляет деление клеток через сигнальный путь DDR1/STAT1.

Ученые отмечают, что вставка биосовместимых носителей, содержащих коллаген III типа, в область удаленной опухоли, может рассматриваться как потенциальная стратегия для предотвращения развития метастазов.