Молекулярная диагностика Тест-системы в клинике Наследственные заболевания Диагностика Секвенирование Бактериология Геномика Рынок и регулирование Новые препараты Российские компании Генная терапия Иммунная система Микрочипы и мультиплексный анализ Эпигенетика Финансирование исследований Вакцины Эпидемиология Вирусология Биомаркеры Репродуктивное здоровье Экспрессия генов Онкология Государственное регулирование Персонализированная медицина Гастроэнтерология Генетика Редактирование генома CRISPR Молбиология Новые концепции Методология эксперимента Сопроводительная диагностика Et сetera Новые инструменты и оборудование Неврология Масс-спектрометрия Рынок клинической диагностики Протеомика Терапия Организация науки Клеточная биология Метаболизм Иммунотерапия Фарма Биоинформатика Паразитология Сердечно-сосудистые заболевания Инвестиции Подготовка образцов Направления Иммунологические методы PCR Технологии Клинические исследования Микология COVID-19 ИФА Интервью Вопросы и ответы Обзоры периодики Бизнес-среда Рейтинги Образование Курсы Подготовка об Вебинары Государственное регулиров Все

Комбинация двух препаратов вызывает «метаболическую катастрофу» в опухолевых клетках

Исследователи из США провели высокопроизводительный скрининг 2 706 препаратов и нашли сочетание двух веществ, вызывающее гибель клеток диффузной срединной глиомы in vitro и в ксенографтной модели. Результаты работы могут стать базой для разработки терапии.

Credit:
Dr. Norbert Lange | Shutterstock.com

Диффузная срединная глиома (ДСГ), как правило, развивается у детей и относится к высокозлокачественным, агрессивным опухолям — пациент в среднем живет менее года. Операции по удалению такой опухоли затруднены из-за ее локализации в структурах центральной нервной системы. Для продления жизни и улучшения ее качества используют лучевую терапию и химиотерапию. Известны мутации, вызывающие основные виды этого заболевания, — например, мутация, приводящая к замене К27М в гистоне 3 (самая распространенная при диффузной глиоме ствола головного мозга), которая изменяет сайт метилирования гистона и влияет на эпигенетическую регуляцию экспрессии генов.

Ученые из нескольких исследовательских центров США провели высокопроизводительный скрининг 2 706 препаратов, одобренных к применению в клинике или проходящих клинические испытания, на культурах клеток пациентов с наиболее часто встречающимися видами ДСГ. Механизм действия этих препаратов уже известен, а их безопасность для пациента подтверждена или подтверждается в исследованиях.

Ученые протестировали препараты в различных концентрациях, а также разные сочетания нескольких веществ, и выбрали наиболее эффективные варианты, способные проникать через гематоэнцефалический барьер. Их действие проверили in vivo в ксенографтных моделях. Синергический эффект наблюдался при совместном использовании маризомиба (ингибитор протеасомы) и панобиностата (ингибитор деацетилаз гистонов, HDAC inhibitor). Эта комбинация вызывала клеточную гибель во всех типах клеток ДСГ и увеличивала среднюю выживаемость мышей.

Исследователи изучили механизм ответа опухоли на терапию этими препаратами. Они провели РНК-секвенирование образцов из клеточной линии ДСГ после обработки панобиностатом, маризомибом или их сочетаниями в различных концентрациях и обнаружили активацию генов апоптоза и реакции несвернутых белков (unfolded protein response, UPR) и снижение уровня экспрессии генов, ответственных за клеточный цикл и окислительное фосфорилирование.

Ученые также использовали жидкостную хроматографию и тандемную масс-спектрометрию, чтобы проанализировать изменения в метаболизме клеток ДСГ в ответ на терапию. Было обнаружено снижение концентрации окисленной формы никотинамидадениндинуклеотида (NAD+). Добавление метаболического предшественника NAD+ и восстановление уровня NAD+ до нормального спасало клетки ДСГ от гибели. NAD+ незаменим во множестве метаболических процессов, то есть маризомиб и панобиностат вызывают, как пишут авторы, «метаболическую катастрофу» в клетках опухоли.

Определение комбинации препаратов, поражающих уязвимые места метаболизма опухолевых клеток, — это значительный шаг к изменению прогноза для пациентов с ДСГ. Панобиностат и маризомиб могут лечь в основу новых терапевтических стратегий.

Источник

Lin G.L., et al // Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening // Science Translational Medicine  20 Nov 2019: Vol. 11, Issue 519, eaaw0064; DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw0064
Добавить в избранное

Вам будет интересно