Контроль качества белков в ядре и цитоплазме скоординированы между собой
Исследователи из США изучили систему контроля качества белков в дрожжевых клетках. Ядерные и цитоплазматические неправильно свернутые белки собираются в компартменты и координированно направляются на «мусорную свалку» — точку соприкосновения ядра и вакуоли. По мнению авторов, изучение этих процессов поможет понять механизмы старения и нейродегенеративных заболеваний.
Каждая живая клетка организма непрерывно удаляет неправильно свернутые или поврежденные белки. Они опасны для клетки, так как могут нарушать структуры и функции других белков и приводить к развитию возрастных дегенеративных заболеваний, таких как болезни Альцгеймера, Паркинсона и Гентингтона. Однако механизм этих процессов ясен не до конца.
Исследователи из США изучили этот вопрос на модельном организме Saccharomyces cerevisiae; результаты были опубликованы в журнале Nature Cell Biology. Авторы выявили сходства и различия между пространственным контролем качества белков (PQC) в ядре и цитоплазме, а также обнаружили ранее неизвестный клеточный путь для удаления неправильно свернутых белков из ядра.
Ранее уже было показано, что основная стратегия PQC — пространственно отделить неправильно свернутые белки в безмембранный компартмент. Там происходит или повторный фолдинг белков, или их уничтожение. Цитоплазматические белки попадают или в компартмент для нерастворимых белков (IPOD), или в Q-тельца, если являются растворимыми. Эти тельца способны собираться в приядерный компартмент контроля качества (Juxtanuclear Quality Control compartment, JUNQ). Ядерные некорректно свернутые белки попадают во внутриядерный компартмент контроля качества (Intranuclear Quality Control compartment, INQ). Одним из ключевых аспектов нового исследования являлось изучение этих структур и влияния различных генетических факторов на их образование и функцию.
Сначала авторы подтвердили локализацию JUNQ и INQ в цитоплазме и ядре соответственно. Для элиминации цитоплазматических неправильно свернутых белков им не нужно перемещаться в ядро. Сформировавшись, JUNQ и INQ двигаются друг к другу, но остаются разделенными ядерной оболочкой. В их сближении принимают участие ядерные поры.
Авторы также изучили роль эндосомального комплекса сортировки, необходимого для транспорта (Endosomal Sorting Complex Required for Transport, ESCRT), в изучаемых процессах. Это набор белковых комплексов, играющих ключевую роль в различных аспектах транспортировки и сортировки внутриклеточных компонентов, включая биогенез многообразных эндосом и их деление, образование экзосом и трафик лизосом. Действительно, белок Chm7 (белок модификации хроматина 7), принадлежащий к ESCRT-II/III, играет роль в привлечении INQ и JUNQ к одному участку на ядерной оболочке.
При помощи микроскопии сверхвысокого разрешения авторы идентифицировали участок «мусорной свалки» — точку соприкосновения ядра и вакуоли. Скопления неправильно свернутых белков из разных мест ядра и цитоплазмы перемещались к границе между ядром и вакуолью, образуя большую «мусорную свалку». То есть дрожжевая клетка хранит неправильно свернутые белки в одном месте. Это взаимодействие может обеспечивать альтернативный путь очистки от белков помимо протеасомной деградации.
Авторы определили, как пространственный контроль качества белков связан с разными путями деградации. Они показали, что ядерный и цитоплазматический пространственные контроли качества белков координируют между собой.
Затем ученые провели сравнение с клетками млекопитающих, чтобы определить, насколько результаты, полученные на дрожжах, могут быть перенесены на более высокоорганизованные организмы, а также предоставить общие закономерности пространственного контроля качества белков.
Используя криогенную рентгеновскую томографию и флуоресцентную микроскопию, авторы подтвердили, что цитоплазматические включения проникали в вакуоль, как и ожидалось. А вот ядерные включения тоже проникали в вакуоль, но неожиданным путем. Они отпочковались прямо от ядра в вакуоль под действием ESCRT II/III и белка VPS4.
Эти результаты могут помочь ученым лучше понять процесс контроля качества белков и найти новые подходы к лечению заболеваний, связанных с нарушением этого контроля. В частности, дисфункция ядерных пор и нарушение ядерно-цитоплазматического транспорта связаны с прогерией, болезнью Гантингтона, амиотрофическим боковым склерозом и фронтотемпоральной деменцией. В дальнейшем исследования могут быть направлены на определение механизмов активации контроля качества белков и их возможной роли в прогрессировании нейродегенеративных заболеваний и старении.
Терапию болезни Гентингтона с использованием CRISPR-системы опробовали на свиньях
Источник:
Sontag E.M., et al. Nuclear and cytoplasmic spatial protein quality control is coordinated by nuclear–vacuolar junctions and perinuclear ESCRT. // Nature Cell Biology (2023). DOI: 10.1038/s41556-023-01128-6