Макрофаги способствуют ухудшению состояния у пациентов с мерцательной аритмией

В норме нервные импульсы, которые генерируются в синусовом узле, передаются на предсердия и вызывают их сокращение, из-за которого желудочки наполняются кровью в диастолу. Наиболее распространенный тип сердечной аритмии — фибрилляция предсердий (ФП, она же мерцательная аритмия) — характеризуется очень частыми и хаотичными сокращениями предсердий. Замедление тока крови при этом может привести к образованию тромбов в предсердиях и, как следствие, тромбоэмболическому инсульту. 

Воспаление может способствовать развитию ФП за счет ремоделирования электрической активности, когда изменения в ионных токах нарушают продолжительность потенциала действия. Фиброз, вызванный воспалением, индуцирует гетерогенную деполяризацию предсердий, которая способствует развитию ФП по механизму повторного входа импульсов (re-entry). Группа под руководством исследователей из Общеклинической больницы штата Массачусетс исследовала стромальное и иммунное окружение кардиомиоцитов предсердий при ФП и его вклад в развитие заболевания. 

Для этого ученые взяли ткань предсердий у семи пациентов с ФП и у пяти контрольных участников, после чего провели секвенирование РНК единичных клеток. Оказалось, что в тканях пораженных предсердий значительно увеличивалось количество мононуклеарных фагоцитов и дендритных клеток (MP/DC). Затем исследователи провели анализ обогащения по функциональной принадлежности (GSEA) генов, экспрессия которых увеличивалась в этих клетках. Они выяснили, что в основном активировались гены, ответственные за воспаление, передачу сигналов с помощью интерферона гамма и привлечение моноцитов. 

С помощью анализа взвешенной сети корреляций групп генов, по-разному экспрессировавшихся у пациентов с ФП и контроля, авторы обнаружили три группы, значимо коррелирующие с заболеванием. Они обратили внимание на два гена в одной из групп — SPP1 и CCR2 — которые активировались наиболее выраженно. SPP1 кодирует остеопонтин, который способствует выживанию, адгезии и миграции клеток, а также активации воспалительных клеток, тем самым стимулируя фиброз. Хемокиновый рецептор CCR2 нужен для выхода моноцитов из костного мозга и их привлечения. Также ученые определили группы, экспрессия в которых снижалась. Входившие в них гены участвовали в защите от заболеваний сердца, пролиферации резидентных макрофагов сердца и эпигенетическом ограничении продукции цитокинов.

Затем исследователи проанализировали иммунные пути, которые участвуют в развитии мерцательной аритмии у человека. Для этого они использовали мышиную модель, сочетавшую в себе гипертонию, ожирение и регургитацию митрального клапана (HOMER мыши). У таких мышей наблюдались увеличенные, фиброзированные и склонные к фибрилляции предсердия. Гистологическое исследование тканей предсердия показало увеличение количества макрофагов, степени фиброза и отложений коллагена. Транскриптомный анализ показал те же результаты, что и у пациентов с ФП. В частности, авторы отметили значительное увеличение числа CCR2⁺ SPP1⁺ макрофагов. 

На этой же модели мышей были проведены еще два опыта. Так, отключение гена CCR2 блокировало миграцию моноцитов и значительно снижало количество рекрутированных мкрофагов. Следствием этого становилось зарегистрированное на МРТ уменьшение объема левого предсердия и снижение тяжести и частоты возникновения ФП.

Пересадка мышам HOMER клеток красного костного мозга, нокаутированных по SPP1 , снижала у них тяжесть и вероятность развития ФП. Анализ межклеточных взаимодействий с помощью CellPhoneDB показал, что SPP1 перекрестно взаимодействует с локальными иммунными и стромальными клетками, что усиливает воспаление и фиброз в предсердиях. Это также подтверждалось при гистологическом исследовании предсердий Spp1^−/− HOMER мышей и РНК-секвенировании единичных клеток предсердий этих мышей и контроля. При проведении GSEA кластеров фибробластов, экспрессирующих высокие уровни коллагена, ученые определили, что SPP1 участвует в воспалительной активации фибробластов посредством трансформирующего фактора роста-β (TGF-β).

Результаты исследования указывают на возможность использования SPP1⁺ макрофагов в качестве мишени для иммунотерапии при мерцательной аритмии. 

Клетки-предшественники миокарда восстанавливают поврежденную ткань сердечной мышцы