Малая молекула подавляет репликацию опасного энтеровируса по новому механизму

Американские ученые обнаружили вещество, подавляющее репликацию энтеровируса 71 – возбудителя болезни рука-нога-рот. Новый препарат взаимодействует с вирусным внутренним сайтом посадки рибосомы (IRES) и вызывает в нем структурные перестройки, приводящие к подавлению трансляции вирусных мРНК.

Credit:

Wassana Sakulrattanapornchai | 123rf.com

Энтеровирус 71 (EV71), распространенный преимущественно в Юго-Восточной Азии, — возбудитель энтеровирусного везикулярного стоматита, или болезни рука-нога-рот (название связано с характерной сыпью вокруг рта и на конечностях). Тяжесть протекания болезни варьируют от легкого гриппоподобного состояния до паралича и остановки дыхания. На сегодняшний момент от нее не существует адекватного лечения или вакцины. EV71, а также близкий к нему энтеровирус 68, входят в список приоритетных заболеваний ВОЗ.В новой статье, опубликованной в Nature Communications, сообщается о потенциальном лекарстве — малой молекуле, которое подавляет трансляцию вирусных мРНК через связывание с внутренним сайтом посадки рибосомы (IRES) и относительно безвредно для клеток человека.

Авторы исследования проводили скрининг библиотеки малых молекул, способных связывать домен SLII в составе IRES энтеровируса 71. Этот домен содержит участки взаимодействия вирусного IRES с клеточными белками hnRNP A1 и AUF1; hnRNP A1 активирует трансляцию с IRES, а AUF1 подавляет чрезмерное стимулирующее действие hnRNP A1, подстраивая скорость синтеза вирусных белков под скорость его репликации.

В ходе скрининга ученые идентифицировали малую молекулу, которая подавляет IRES-опосредованную трансляцию мРНК EV71 и демонстрируют дозозависимое противовирусное действие на культуре клеток. С помощью ядерно-магнитного резонанса они получили трехмерную структуру комплекса молекулы-кандидата с доменом SLII IRES. Оказалось, что эта молекула, известная как DMA-135, взаимодействует с SLII IRES в пределах той же выпуклости, на которой находятся сайты связывания с hnRNP A1 и AUF1. Связывание DMA-135 с SLII вызывает структурные перестройки в последнем, в результате которых сайты связывания IRES с ингибирующим белком AUF1 становятся полностью доступными. В итоге стабилизируется комплекс SLII с AUF1, из-за чего трансляция с вирусной мРНК становится невозможной.

Исследователи отмечают, что механизм действия DMA-135 на IRES энтеровируса 71, в ходе которого малая молекула стабилизирует комплекс IRES с ингибирующим белком, фундаментально отличается от механизма действия других малых молекул, которые блокируют репликацию вируса через воздействие на его IRES. По их мнению, описанный ими механизм поможет идентифицировать другие малые молекулы, подавляющие репликацию энтеровирусов 71 и 68.

Источник

Davila-Calderon, J., Patwardhan, N.N., Chiu, L. et al. // IRES-targeting small molecule inhibits enterovirus 71 replication via allosteric stabilization of a ternary complex. // Nature Communications, 2020, 11, 4775; DOI: 10.1038/s41467-020-18594-3.

Добавить в избранное

Вам будет интересно