MAP3K15 — потенциальная мишень для терапии диабета

Сахарный диабет – это хроническое эндокринное нарушение, которое может приводить к почечной недостаточности, слепоте, сердечным заболеваниям и ампутациям нижних конечностей. Согласно прогнозам, к 2045 году число больных сахарным диабетом может возрасти до 700 миллионов человек. Сахарный диабет в основном подразделяется на два типа и другие, более редкие формы. Диабет 1 типа возникает из-за аутоиммунного разрушения β-клеток поджелудочной железы, продуцирующих инсулин, а диабет 2 типа — это следствие периферической резистентности к инсулину.

Существуют эффективные препараты для лечения сахарного диабета 2 типа, например, агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида 1, ингибиторы дипептидилпептидазы 4 или сульфонилмочевина. Однако большинство этих методов предполагают секрецию инсулина β-клетками. В результате многие пациенты зависят от ежедневных инъекций инсулина, так как не способны вырабатывать эндогенный гормон. Есть необходимость в поиске новых мишеней для терапии. Международная группа ученых обнаружила, что ген MAP3K15 может представлять собой такую терапевтическую мишень. Результаты их исследований опубликованы в Science Advances.

На первом этапе работы исследователи изучили данные секвенирования из UK Biobank, содержащие экзомы 454 796 людей и информацию из историй болезни. Когорта включала 33 788 пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом 2 типа, 23 880 пациентов с неуточненным диабетом и 4 171 пациента с инсулинозависимым диабетом. Среди них 30 359 человек были европейского происхождения, 2007 человек — южноазиатского, 1234 человек — африканского и 188 человек — восточноазиатского. Авторы также учитывали использование метформина и оценили такие связанные с диабетом признаки, как уровни глюкозы и гликозилированного гемоглобина в крови, индекс массы тела.

Люди европейского происхождения имели четыре гена, которые были связаны по крайней мере с одним из фенотипов диабета. О трех из них уже было известно ранее (GCK, GIGYF1, HNF1A). Четвертый ген — MAP3K15 — находится в X-хромосоме и кодирует белок из семейства митоген-активируемых протеинкиназ (MAPK), передающих сигналы внутри клеток и участвующих в том числе в механизмах клеточной гибели. Ученые определили, что у мужчин-гемизиготных носителей вариантов этого гена, на основе которых синтезируются укороченные белки (protein-truncating variants, PTV), неуточненный диабет развивался на 35% реже в сравнении с мужчинами, у которых не было таких аллелей. Гемизиготным по PTV MAP3K15 мужчинам реже назначали метформин по сравнению с гетерозиготными женщинами. Взаимосвязь рецессивных вариантов гена MAP3K15 и снижения развития диабета была подтверждена с более высокой статистической значимостью по результатам дальнейшего анализа всей выборки, включающей людей различного происхождения.

Защитный эффект PTV MAP3K15 клинически коррелировал со снижением уровня глюкозы и гликозилированного гемоглобина. При этом ученые не обнаружили зависимости этого эффекта от индекса массы тела или уровня холестерина, что свидетельствует о защите от резистентности к инсулину даже при ожирении. Среди различных форм диабета идентифицированные варианты MAP3K15 наиболее эффективно защищали от сахарного диабета 2 типа.

Затем исследователи воспроизвели свой анализ, используя данные 96 811 мексиканцев (Mexico City Prospective Study, MCPS) и 260 405 человек из Финляндии (FinnGen). В Мексике диабет очень распространен. Примечательно, что индивиды мексиканского или латиноамериканского происхождения имели самую низкую частоту встречаемости PTV MAP3K15 среди всех изученных популяций. Также ученые отметили, что терапевтическое воздействие на MAP3K15 может быть менее эффективным у лиц с низкой экспрессией гена SLC16A11, влияющего на метаболизм жирных кислот и липидов. Такой гаплотип часто встречается у жителей Мексики и редко — у европейцев.

Среди людей финского происхождения один из вариантов гена MAP3K15 (Arg1122*) встречался чаще всего. Ученые отметили, что он связан со снижением вероятности развития сахарного диабета как 2, так и 1 типа. Финская популяция имеет самый высокий уровень диабета 1 типа среди детей в мире, что позволило изучить эту взаимосвязь с более высоким уровнем достоверности.

Исследователи не обнаружили какой-либо связи между вариантами MAP3K15 и неблагоприятными клиническими фенотипами, что подтверждает его потенциал для терапии.

Открыли гормон, который может быть причиной сахарного диабета