Математическая модель предскажет эволюцию вируса при будущих эпидемиях

Прогнозирование вирусной эволюции — одна из ключевых задач биомедицинских исследований. Модель для таких прогнозов представлена в работе, опубликованной в журнале Nature — предсказание эпидемического потенциала вирусов в ней основано на использовании нуклеотидных последовательностей вирусного генома.

Международная группа авторов разработала математическую модель EVEscape. Она обучается на доступных последовательностях вируса и учитывает структурные и биофизические ограничения белковой молекулы. EVEscape не нуждается в секвенировании циркулирующих пандемических образцов или анализе антител, что делает эту систему применимой на ранних стадиях вспышки заболеваемости. Этот подход позволяет оценивать потенциал появления мутаций, способствуя превентивной разработке вакцин.

Взаимодействие вируса и хозяина часто приводит к уклонению вируса от иммунного ответа путем эволюции вирусных антигенных белков. Мутации, позволяющие вирусу избегать иммунного ответа, влияют на повторное заражение и на эффективность вакцинации. Поэтому предсказание вирусных вариантов играет ключевую роль в разработке оптимальных вакцин и методов лечения. Современные экспериментальные прогностические подходы основаны на оценке способности антител связывать варианты вируса. Они требуют репрезентативного отбора антител и сывороток, которые становятся доступны только после инфицирования больших групп населения. По этой причине интерес представляет разработка вычислительных методов прогнозирования еще до появления возможных мутаций.

Мутации уклонения (escape mutation), которые способствуют уходу от иммунного ответа хозяина, должны поддерживать жизнеспособность вируса. Во-первых, важно сохранять приспособленность вируса к хозяину, в частности, не дестабилизировать регион связывания с рецептором. Во-вторых, любая мутация уклонения должна взаимодействовать с нейтрализующими антителами и быть доступной при образовании трехмерной структуры белка. И, наконец, мутантный вариант должен достаточно отличаться от первоначального для того, чтобы нарушить взаимодействие с антителом.

Модульная структура EVEscape сочетает в себе математическую модель, обучаемую на доступных нуклеотидных последовательностях, с биофизической и структурной информацией о получаемом белке. Модель выражает вероятность уклонения от иммунного ответа как произведение трех вероятностей: сохранения вирусной приспособляемости, доступности для антител и нарушения связывания. Она оценивает влияние мутаций на структуру вируса, учитывая зависимости между позициями аминокислот. Результаты такой оценки хорошо коррелируют с экспериментальными данными. Модель также учитывает доступность антител и вычисляет различия в гидрофобности и заряде, влияющие на белок-белковые взаимодействия. Новый подход позволяет оценить потенциал вируса перед секвенированием уже возникшего эпидемического варианта или анализа трехмерной структуры антител к нему.

Обширные данные, полученные при секвенировании SARS-CoV-2 во время пандемии, предоставили ученым возможность ретроспективно оценить эффективность EVEscape в прогнозировании уклонения от иммунитета до широкого распространения мутантного варианта. Для этого авторы взяли только последовательности S-белка всех SARS-CoV-2, доступные до 2020 года, и сравнили прогнозы модели с вариантами SARS-CoV-2, которые сформировались впоследствии. Большинство предсказанных мутаций уклонения находились в рецептор-связывающем регионе (RBD) и N-концевом домене (NTD), что совпало со смещением антигенных областей, наблюдаемых во время пандемии. Анализ точечных мутаций был проведен с использованием базы данных GISAID, и половина предсказанных моделью мутаций была замечена в последовательностях, полученных до мая 2023 года. Чем чаще происходила мутация, тем более вероятно ее можно было предсказать с помощью разработанной модели — 66% наиболее часто случающихся мутаций были предсказаны моделью на ретроспективной выборке.

Одна из основных задач прогнозирования — выявление вариантов с высоким потенциалом ухода от иммунного ответа. Каждый месяц появляется десятки тысяч новых штаммов SARS-CoV-2, что делает экспериментальную оценку рисков каждого варианта невозможной. Наблюдения, полученные авторами в работе, показывают, что EVEscape эффективно выявляет с высоким эпидемическим потенциалом в процессе их появления. Авторы взяли в анализ случайный набор последовательностей тех же двухнедельных периодов, в которые появились штаммы альфа, бета, гамма и омикрон BA.1. Каждый из этих штаммов занял первое место среди сотен и тысяч новых вариантов, появившихся в соответствующий временной промежуток. Это демонстрирует способность EVEscape прогнозировать, какие варианты станут доминирующими, по единичным наблюдениям таких вариантов. В настоящее время авторы делают ежемесячные прогнозы на веб-сайте, визуализируя возникающие варианты и выделяя среди них те, которые наиболее вероятно получат широкое распространение в будущем.

Авторы подчеркивают, что разработанный алгоритм может быть использован для прогнозирования пандемичных вариантов других вирусов, включая грипп, ВИЧ и вирусы с недостаточно изученным эпидемическим потенциалом, такие как вирусы Ласса и Нипах.

«Имея только глубокое множественное выравнивание последовательностей для интересующего вирусного белка — запись эволюционного прошлого вируса в предыдущих хозяевах, — такие методы, как EVEscape, открывают путь к предсказанию того, представляет ли вновь обнаруженный вирус угрозу возникновения пандемии», — комментируют новую разработку авторы публикации в News & Views, Нэш Рошман и Евгений Кунин.

Как уже говорилось, раннее распознавание вирусных мутаций может помочь в своевременной разработке вакцин. Чтобы добиться такого прогнозирования, EVEscape сочетает в себе модель, обученную на исторической эволюции вируса, с биологически обоснованной стратегией, использующей только структуру белка и биофизические ограничения для прогнозирования иммунного отбора. Ретроспективный анализ показал, что разработанная модель на много месяцев предвосхищает прогнозы экспериментов, при этом не уступая им в точности. Однако предусмотреть все траектории вирусной эволюции в условиях новой пандемии — сложная задача, поэтому дополнение данными по мере их появления повышает прогностическую точность модели.




Птичий грипп Северной Америки стал опасней в ходе эволюции