МД-2021, день 2. Фармакогенетика и фармакогеномика — настоящее и будущее

Секция открылась с доклада «Фармакогенетика в клинической практике: есть ли у ВАС генетический паспорт?» Рона ван Шаика из университета Эразма Роттердамского, Нидерланды. Доклад начался с ответа на самый главный для этой секции вопрос: зачем нам нужна фармакогенетика? Ученый объяснил, что если разным пациентам дать одно лекарство, то оно будет действовать по-разному из-за врожденных, обусловленных генами, отличий между людьми.

Самые важные гены для фармакогенетики — гены цитохрома P450, так как с этим белком связывается 80% всех выписываемых лекарств. Исследователь работает в центре, расположенном в Нидерландах, где основное население — европейцы, поэтому он располагает популяционно-генетическими данными именно европейцев. Оказалось, что только у 60–70% европейцев скорость работы цитохрома нормальная, тогда как у 10–15% она сниженная, у 5–10% — медленная, а у 2–5% — супербыстрая. Кинетика фермента обусловлена только генетической изменчивостью, поэтому может быть измерена генетическим тестом. По данным медицинского центра университета Эразма Роттердамского, большинство фармакогенетических исследований пациентов проводится именно на гены трех цитохромов.

Докладчик привел в пример необходимость генетического тестирования перед назначением клопидогрела — лекарственного препарата, снижающего склонность тромбоцитов к агрегации. Клопидогрел имеет меньше побочных эффектов по сравнению с аналогами, так как его активная форма вырабатывается при метаболизировании его прекурсора цитохромом CYP2C19 в печени. Проблемой является то, что у людей с низкой активностью этого цитохрома эффект препарата будет снижен, а у 2% европейцев, имеющих дефектные копии этого гена, эффекта не будет вовсе. Аналог клопидогрела — тикагрелор — дороже и менее безопасен. По подсчетам экономистов, проведение генетического теста перед назначением клопидогрела дешевле, чем назначение тикагрелора сразу всем пациентам.

Не менее полезно фармакогенетическое исследование и для психиатрии. Антидепрессант имипрамин метаболизируется в печени двумя цитохромами — CYP2C19 и CYP2D6 — до 2-гидроксидезипрамина, действующего вещества препарата. Поэтому в клинической практике в Нидерландах, по словам докладчика, если имипрамин или другой первый назначаемый антидепрессант оказывается неэффективен или дает побочные эффекты, то пациенту рекомендуют сделать фармакогенетический тест и подобрать препарат по результатам тестирования. Далее профессор ван Шаик привел примеры препаратов для лечения онкологических заболеваний, которые оказываются токсичными для носителей определенных мутаций.

Докладчик уверен, что заранее проведенное генотипирование может помочь ускорить подбор эффективного лекарства для больного. По его словам, сейчас в Нидерландах все фармацевты умеют интерпретировать результаты генетических тестов и выбирать нужное лекарство для конкретного пациента. Центр, в котором работает ученый, выпустил приложение, в котором пациенты самостоятельно могут посмотреть, какие лекарства соответствуют их фармакогенетическому профилю.

Доклад Ивана Юрова, заведующего лабораторией молекулярной генетики мозга ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», был посвящен системному анализу геномных данных. Сначала он сформулировал постулат системного анализа: «Любая геномная вариация, чтобы иметь влияние на фенотип, должна влиять на эпигеном, на протеом и метаболом».

В лаборатории Ивана Юрьевича работают преимущественно с вариациями числа копий генов и с хромосомными аномалиями. Демонстрацией силы системного подхода явилось то, что при анализе генома пациента с хромосомной аномалией (делецией) ученые предложили схему лечения, включающую диетотерапию и лекарственную терапию, которая позволила скорректировать эффект делеции.

Также при помощи биоинформатики ученые смогли связать изменения генома с хромосомной нестабильностью. Нестабильность генома может приводить к соматическому мозаицизму, онкологии, бесплодию и нейродегенерации, и при помощи анализа геномных данных пациента удалось выявить причины фенотипических проявлений. Хромосомную нестабильность можно ингибировать, предотвращая таким образом возникновение серьезных заболеваний.

Далее Дмитрий Сычев, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования МЗ РФ, рассказал о внедрении фармакогенетических тестов.

С точки зрения клинической фармакологии, пациент должен находиться в терапевтическом диапазоне применяемого лекарства, а вычислить терапевтический диапазон помогает персонализированная медицина. Новые биомаркеры для персонализации выявляют с помощью технологий NGS, анализа плазменных микроРНК, генетического фенотипирование CYP и транспортеров, вовлеченных в метаболизм лекарства.

На первом этапе разработки биомаркера нужно оценить проблему и необходимость внедрения персонализации в практику. Далее — выбрать биомаркеры-кандидаты, доказать эффективность их применения и внедрить технологию в практику.

По словам Дмитрия Сычева, во время пандемии коронавируса возросло потребление антикоагулянтов, в том числе неконтролируемое медицинским персоналом. В результате в 2020 году в России выросла смертность от желудочно-кишечных кровотечений. При этом две трети кровотечений в больницах были связаны не с отклонениями персонала от рекомендаций, а с индивидуальной чувствительностью к лекарствам.

Ученый рассказал о платформе PGX2, которая работает как система поддержки принятия решений для врачей на основе геномных данных. В результате внедрения платформы в работу повысилась эффективность и безопасность лечения психоактивными лекарствами.

Важным проектом является создание фармакогенетического атласа России, так как наша страна многонациональна, и в различных ее областях распространенность некоторых клинически важных аллелей изменчива. Экономически целесообразно применять генетический анализ перед назначением лекарств в регионах, где много этнических групп с риском развития побочных эффектов или невосприимчивости препаратов.

Следующий доклад Регины Насыровой (Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева МЗ РФ) был посвящен роли современных геномных технологий в персонализации психофармакологии.

Область психиатрии социально значима, так как пациент может нанести вред не только себе, но и окружающим. Психические заболевания лечатся не в рамках систем ОМС и ДМС, а за счет прямого федерального финансирования, что связывает руки психофармакогенетикам, так как генетический тест в рамках такого финансирования выполняться не может.

Была разработана панель для фармакогенетического тестирования клинически значимых SNP у психически больных, но пока тест не сертифицирован, поэтому результаты тестирования подтверждаются рутинным ПЦР. В результате применения теста врач получает заключение: какие лекарства рекомендованы пациенту и в каких дозировках, после чего принимает решение.

Елена Бочанова (Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого) прочитала доклад о фармакогенетических аспектах терапии эпилепсии. От 30% пациентов с эпилепсией оказываются резистентными к лечению, причем примерно в половине случаев причина резистентности кроется в генетике.

Для карбамазепина, ламотриджина и других противоэпилептических препаратов выявлена корреляция между полиморфизмом генов HLA и эффективностью лекарства. Готовых алгоритмов по внедрению генетических тестов в практику пока нет, но процесс запущен.

По словам Елены Бочановой, вальпроаты — самые популярные противоэпилептические препараты в Красноярском крае. Ученые создали и внедрили пошаговый алгоритм для врачей по назначению препаратов вальпроевой кислоты. Он рекомендует провести генетический тест для разработки схемы решения. Через месяц определяют концентрацию вальпроевой кислоты в плазме крови и оценивают эффект и присутствие нежелательных реакций.

При использовании этого алгоритма вероятность побочных эффектов при приеме вальпроата снизилась с 60% до 10%. Расчет показал, что прямые затраты на пациента не увеличиваются и стоимость терапии почти не меняется. Поэтому подобные алгоритмы нужно продолжать внедрять в практику.

Вера Добродеева (Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева МЗ РФ) прочитала доклад о генетике лекарственно-индуцируемого набора веса.

Набор веса у пациентов с психическими заболеваниями происходит при приеме антипсихотиков, антидепрессантов и противоэпилептических средств. Тем не менее, не все пациенты набирают вес при лечении и не все набирают его в равной степени. Эпидемиологические исследования показывают, что продолжительность жизни людей с шизофренией меньше, и 25% таких пациентов страдают сахарным диабетом второго типа. Это может быть связано с побочными эффектами от применяемых антипсихотиков.

Проводилось исследование на 117 пациентах с шизофренией, проходящих стационарное лечение. У пациентов измеряли антропометрические характеристики (ИМТ, окружность талии и бедер и т.д.) и брали кровь для генетического и биохимического анализов. В ходе генетического анализа оценивалась вариация генов лептина и генов рецепторов лептина и нейропептида Y. Выяснилось, что аллель СС гена LEPR повышает вероятность изменения массы тела при лечении антипсихотиками. Ученые планируют разработать тест-систему оценки вероятности лекарственно-индуцированного набора веса.

Далее Наталья Захарова (Психиатрическая клиническая больница №1 им Н.А. Алексеева) выступила с докладом «Фармакогенетический анализ в практике».

Среди пациентов с шизофренией от 30 до 75% оказываются резистентны к лечению. Совместно с лабораторией Genotek сотрудники Психиатрической клинической больницы №1 исследовали эффективность применения генетического тестирования для подбора лекарств у пациентов с шизофренией. Для анализа использовали чип Illumina, позволяющий одновременно анализировать около 300 биомаркеров эффективности и безопасности 123 лекарства из 22 фармакологических групп. Тест помогает уменьшить стоимость лечения каждого пациента, так как при подборе терапии пациенту тратится больше средств, чем при предварительном генетическом тестировании.

Один из примеров — успешный подбор терапии пациенту, ранее считавшемуся резистентным к терапии, так как применяемые лекарства оказывались неэффективными либо имели побочные эффекты. Оказалось, он промежуточный метаболизатор по цитохрому, и согласно генетическому тесту, неиспользованный ранее препарат пароксетин мог помочь ему. В результате у пациента наступила ремиссия.

Завершал секцию Эрик Рыткин (РМАНПО Минздрава России) с докладом об использовании микроРНК в качестве биомаркеров антиагрегантного действия ингибиторов P2Y12-рецептора. Исследованные микроРНК — это некодирующие последовательности из 17 нуклеотидов, которые регулируют экспрессию генов системы цитохрома, и поэтому анализ их экспрессии может служить предиктором угрожающих жизни событий.

Целью исследования было выявление связи между уровнями циркулирующей микроРНК и фенотипической активностью изоферментов системы цитохрома. Была произведена оценка корреляции экспрессии перспективных микроРНК с носительством 18 ADME-генов у пациентов с острым коронарным синдромом, а также проверка ассоциации микроРНК и активности изоферментов, ответственных за метаболизм лекарств. В исследовании участвовало 80 пациентов с коронарным синдромом, 30 из которых получали клопидогрел, а 45 — тикагрелор для снижения агрегации тромбоцитов. Изучали влияние 17 полиморфизмов на метаболизм клопидогрела и шести — тикагрелора. В результате ученые построили зависимость между экспрессией некоторых микроРНК и метаболически значимыми полиморфизмами.

Информация о выступающих

Рон ван Шайк, профессор департамента клинической химии Медицинского центра университета Эразма Роттердамского (Роттердам, Нидерланды), директор Международного экспертного центра фармакогенетики (IFCC).

Иван Юрьевич Юров, д.б.н., профессор, заведующий лабораторией молекулярной генетики мозга ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» Министерства науки и высшего образования Российской Федерации (Москва, Россия).

Дмитрий Алексеевич Сычев, д.м.н., профессор, член-корреспондент РАН, заведующий кафедрой клинической фармакологии и терапии ФГБОУ ДПО «РМАНПО» Минздрава России (Москва, Россия), консул от России в Европейской ассоциации клинических фармакологов и фармакотерапевтов.

Регина Фаритовна Насырова, д.м.н., руководитель отделения персонализированной психиатрии и неврологии, главный научный сотрудник ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия).

Елена Николаевна Бочанова, д.м.н., профессор, клинический фармаколог, доцент кафедры фармакологии и фармацевтического консультирования ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. В.Ф. Войно-Ясенецкого» (Красноярск, Россия).

Вера Сергеевна Добродеева, младший научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России (Санкт-Петербург, Россия).

Наталья Вячеславовна Захарова, к.м.н., старший научный сотрудник учебного центра психиатрической клинической больницы №1 имени Н.А. Алексеева (Москва, Россия).

Эрик Игоревич Рыткин, к.м.н., ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России (Москва, Россия).