Механизм хромосомных перестроек у дрожжей подсказал стратегию противоопухолевой терапии

Ученые из Осакского университета (Япониия) показали роль убиквитинлигазы Rad8 в возникновении хромосомных перестроек у дрожжей. Rad8 присоединяет убиквитин к белку PCNA, который в норме образует кольцо вокруг ДНК при репликации и репарации. Убиквитинирование нарушает работу PCNA, что приводит к появлению хромосомных перестроек. У людей при онкогенезе повышается уровень белка HLTF, ортолога Rad8. Авторы исследования предполагают, что ингибирование HLTF можно использовать при противоопухолевой терапии.

Credit:
lculig | 123rf.com

Хромосомные перестройки представляют собой тип мутаций, при которых изменяется структура хромосом. У многоклеточных организмов они могут приводить к клеточной гибели, а также индуцировать онкогенез. Тем не менее, механизмы, приводящие к возникновению хромосомных перестроек, все еще плохо изучены. Группа японских ученых из Осакского университета показала роль белка Rad8 при хромосомных перестройках у дрожжей.

При репликации или репарации цепь ДНК окружает кольцо — комплекс из трех копий белка PCNA, связанных друг с другом. Эти белки рекрутирует большое количество других белков и способствуют связыванию ДНК-полимеразы с ДНК. Авторы работы показали, что Rad8 присоединяет убиквитин к лизину (K107) белка PCNA.

Присоединение убиквитина регулирует многие клеточные процессы, в том числе служит «меткой смерти», сигнализирующей о том, что белок необходимо подвергнуть протеолитической деградации. Процесс присоединения убиквитина к белкам PCNA дестабилизуется их комплекс, так как К107 располагается в области взаимодействия этих белков. Это приводит к нарушению репарации и возникновению хромосомных перестроек.

Rad8 сажает убиквитин непосредственно на PCNA, но для этого процесса необходимы также переносчики убиквитина, которые доставят его к Rad8. Такими переносчиками выступают ферменты Mms2 и Ubc4. Совместная работа этих белков приводит к нарушению работы PCNA.

Полученные данные соотносятся с тем, что уже известно о человеческих клетках. У людей ортологом Rad8 является фермент HLTF, и при развитии рака наблюдаются увеличение его экспрессии и амплификация кодирующего его гена. Таким образом, ингибирование функции белка HLTF или процесса убиквитинирования PCNA потенциально могут быть использованы в качестве противоопухолевой терапии.

Источник

Su J., et al. // Fission yeast Rad8/HLTF facilitates Rad52- dependent chromosomal rearrangements through PCNA lysine 107 ubiquitination // PLOS Genetics, published July 22, 2021. DOI: 10.1371/journal.pgen.1009671

Добавить в избранное

Вам будет интересно