Метастазы медуллобластомы заставляют фибробласты стимулировать свой рост

Медуллобластома — злокачественная опухоль головного мозга, преимущественно проявляющаяся у детей и подростков младше 15 лет. В трети случаев она выявляется в метастатической стадии. Таргетная терапия первичной и метастатической медуллобластомы отсутствует. Основной причиной смертности при этом заболевании являются лептоменингеальные метастазы — метастазы в мозговые оболочки. Несмотря на их высокую клиническую значимость, молекулярные механизмы их образования долгое время оставались плохо изученными. В статье, опубликованной в Nature Cell Biology, исследователи выявили сеть сигнальных путей, ответственных за активацию клеток микроокружения, которые участвуют в формировании метастатических очагов медуллобластомы в мозговых оболочках.

Авторы использовали мышиную модель медуллобластомы с лептоменингеальными метастазами. С помощью РНК-секвенирования единичных клеток они сравнили транскриптомы клеток первичной опухоли и метастазов, а также их микроокружения. Исследователи идентифицировали девять типов клеток. В метастазах происходил переход от аэробного метаболизма и биосинтеза нуклеотидов к метаболизму аминокислот (метастазы, в отличие от первичных опухолей, находятся в бедной ресурсами среде). В первичной опухоли раковые клетки были самыми активными, а в метастазах активнее было взаимодействие между опухолевым микроокружением и опухолью. Авторы предположили, что микроокружение способствует колонизации мозговых оболочек.

Исследователи сравнили типы клеток здоровых мозговых оболочек и пораженных метастазами. Все восемь типов клеток микроокружения «общались» с опухолевыми клетками и друг с другом, но наиболее активно это делали менингеальные фибробласты. Они также расположены близко к опухолевым клеткам. Авторы установили, что фибробласты экспрессируют рецептор тромбоцитарного фактора роста PDGFRα. Опухолевые клетки секретируют факторы роста, в том числе PDGFA, которые рекрутируют фибробласты в метастатическую нишу.

Менингеальные фибробласты, ассоциированные с метастазами, отличались по транскриптому от фибробластов мышей дикого типа. Они экспрессировали гены, связанные с ремоделированием внеклеточного матрикса, миграцией лейкоцитов, ангиогенезом, клеточной гибелью, дифференцировкой и пролиферацией. Среди сигнальных путей, активных в этих фибробластах, были выявлены TGF-β, BMP, WNT и ERK1/2. С помощью иммунофлуоресценции авторы показали, что они взаимодействуют с клетками метастазов за счет BMP4 и BMP7, но не BMP5. Кроме того, транскрипция целевых генов BMP-опосредованных сигнальных путей (Id1 и Id2) была повышена в опухолевых клетках.

Эксперименты показали, что ассоциированные с метастазами менингеальные фибробласты усиливают пролиферацию опухолевых клеток и увеличивают их способность к инвазии мозговых оболочек. Так, ко-имплантация опухолевых клеток медуллобластомы с фибробластами в мозг мышей ускоряла рост метастазов и ухудшала выживаемость животных по сравнению с имплантацией только опухолевых клеток.

Важным открытием стало то, что нейтрализация рецептора PDGFRα с помощью моноклональных антител значительно улучшала выживаемость мышей с лептоменингеальными метастазами. Лечение уменьшало количество метастатических очагов в позвоночнике и головном мозге. Это открывает перспективы для разработки противометастатической таргетной терапии, нацеленной не только на опухолевые клетки, но и на перепрограммированные менингеальные фибробласты.

Таким образом, для успешного роста в агрессивной среде мозговых оболочек медуллобластома активно создает метастатическую нишу, рекрутируя и перепрограммируя менингеальные фибробласты за счет секреции PDGF.A Разработка подходов, нацеленных на подавление образования метастатической опухолевой ниши, может стать важным шагом в терапии метастатической медуллобластомы.

Индивидуальные опухолевые органоиды предсказывают реакцию пациентов на терапию рака мозга