Микобактерия обманывает иммунную систему с помощью «вирусоподобной» РНК

Возбудитель туберкулеза секретирует нуклеиновые кислоты, чтобы изменить паттерн экспрессии цитокинов и уйти от иммунного ответа.

Изображение:
Kateryna Kon | Shutterstock.com

Туберкулез упорно держит пальму первенства по смертности среди инфекционных заболеваний. Почти два миллиона людей ежегодно погибает от инфекции Mycobacterium tuberculosis. Более трети населения Земли инфицированы латентно. Помимо хорошо известной лекарственной устойчивости, возбудитель туберкулеза имеет многочисленные и плохо изученные механизмы противодействия иммунной системе пациента, что сильно осложняет разработку эффективных методов терапии.

При изучении иммунного ответа к Mtuberculosis было отмечено, что продукция интерферонов типа I (в частности, бета-интерферона IFN-b) подавляет иммунный ответ на микобактерию, влияя на миграцию нейтрофилов и макрофагов в легких. Генномодифицированные мыши, у которых отсутствовал рецептор интерферонов этого типа (IFNRI), оказались устойчивы к туберкулезной инфекции, при этом характер Т-клеточного иммунного ответа у таких животных не изменялся. И наоборот, повышенная продукция IFN-b приводила к фатальным последствиям.

Как микобактерии активируют продукцию IFN-b? Несколько лет назад в супернатанте жидкой лабораторной культуры М. tuberculosis были обнаружены молекулы РНК. Оставалось, однако, неясным, появлялась ли эта внеклеточная РНК в результате лизиса бактерий или же вследствие направленной секреции в среду. Выяснением этого вопроса занялись исследователи из Университета Нотр-Дам в Индиане (США). Они культивировали в жидкой среде классический патогенный штамм H37Rv, экспрессировавший флуоресцентный белок DsRed. Для максимальной чистоты эксперимента культуральную жидкость перед экстракцией РНК подвергали ультрацентрифугированию. В очищенном супернатанте обнаруживались только 6 видов молекул РНК, при этом РНК, кодирующая DsRed, не регистрировалась. Более того, без проведения обратной транскрипции, нуклеиновые кислоты в супернатанте не обнаруживались, что исключало и контаминацию ДНК. Полученный результат означал, что секреция РНК — важный процесс, как-то связанный с жизненным циклом патогена. В дальнейшем выяснилось, что аналогичные виды РНК секретируются и при инфекции, в цитозоль макрофагов. И главное, удалось доказать, что секреция является направленной и регулируется секреторными системами патогена SecA2 и Esx-1. При этом SecA2 отвечала за секрецию РНК из бактерии, а Esx-1 — за транслокацию секретируемых РНК из фагосомы, в которой находится микобактерия внутри макрофага, в цитозоль. Бактерии, дефицитные по Sec2A, имели заметно меньшую вирулентность, чем патоген дикого типа.

Хорошо известно, что активация продукции IFN-b важна для защиты организма от вирусной инфекции. Внутриклеточные механизмы активации этого цитокина в клетках первой линии защиты, таких как макрофаги, включают в себя так называемые рецепторы распознавания паттернов (PRR). Эти рецепторы — ключевой компонент системы врожденного иммунитета, они распознают молекулы, типичные для патогенов, в том числе и нуклеиновые кислоты, характерные для вирусов или бактерий. Возбудитель туберкулеза научился производить «вирусоподобные» молекулы РНК и секретировать их через фагосому в цитоплазму макрофагов.

В макрофагах существует несколько независимых путей детекции чужеродной РНК при помощи PRR, но все известные пересекаются на адапторном белке MAVS, который собирает сигнал от рецепторов РНК и передает их эффекторным системам, обеспечивающим ответ на инфекцию. Исследователи делетировали ген MAVS у мышей, и эти животные оказались значительно устойчивее к туберкулезной инфекции, чем их предки дикого типа. Более того, изменился паттерн экспрессии цитокинов: продукция IFN-b упала, но повысилась экспрессия IL-1β, TNF-α и IFN-γ. Последний рассматривается как один из ключевых цитокинов, обеспечивающих защиту от Mtuberculosis.

Таким образом микобактерия обманывает систему врожденного иммунитета и способствует продукции «антивирусного» цитокина, который, согласно многим данным, одновременно подавляет антибактериальный ответ.

Для создания высокоэффективных методов терапии туберкулеза предстоит разгадать еще много загадок. Взаимодействие патогена с иммунной системой — один из важнейших нерешенных вопросов. В частности, неизвестно, почему треть населения Земли являются носителями латентной инфекции, а две трети свободны от нее. Скрытого носительства такого масштаба не имеет ни один патоген, кроме туберкулезной палочки. Исследования, подобные описанному выше, помогут найти ответы на эти вопросы и разработать эффективные меры противодействия туберкулезной инфекции.

Источник

Cheng Y., and Schorey J. S. // Mycobacterium tuberculosis–induced IFN-β production requires cytosolic DNA and RNA sensing pathways. // The Journal of Experimental Medicine, 2018; 215 (11): 2919; DOI: 10.1084/jem.20180508
Добавить в избранное

Вам будет интересно