Микробиом легких регулирует аутоиммунные процессы в нервной системе

Ранее было показано, что процессы, происходящие в лёгких, способны влиять на развитие аутоиммунных реакций в центральной нервной системе (ЦНС). Так, курение и инфекционные заболевания лёгких значительно увеличивают риск развития рассеянного склероза. Группа учёных из медицинского центра Гёттингенского университета показала, что изменения в составе микробиоты лёгких способны влиять на развитие аутоиммунных заболеваний ЦНС.

Для исследования авторы использовали крысиную модель экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE) — демиелинизирующего заболевания, схожего по патологии и клинической картине с рассеянным склерозом у человека. Для манипуляции составом микробиома крысам вводили через трахею антибиотик неомицин. Далее крысам вводили внутривенно Т-клетки, специфичные к основному белку миелина (myelin basic protein, MBP) и, наконец, индуцировали развитие заболевания иммунизацией MBP. Эксперимент показал, что у крыс, которым вводили неомицин, симптомы EAE практически не развивались.

Далее учёные показали, что неомицин не влияет на иммунные функции каким-либо опосредованным способом. Они не обнаружили ни изменений в микробиоте кишечника крысы, ни нарушения функции Т-клеток при прямом взаимодействии с неомицином. Введение неомицина в части тела, не обладающие микробиомом (подкожно), не влияли на развитие EAE.

Дальнейшие исследования показали, что после введения неомицина наблюдается снижение численности MBP-специфичных Т-клеток в тканях нервной системы. При этом не было обнаружено изменений в процессах активации Т-клеток, а также в экспрессии генов.

Снижение симптомов EAE наблюдалось также при пересадке микробиоты от крыс, которым вводили неомицин, к контрольным животным. Учёные также показали, что неомицин предотвращает развитие аутоимунных заболеваний не только в периферической нервной системе, но и в мозге.

Далее авторы обратились к процессам, происходящим при развитии аутоиммунного воспаления. Реактивированные встречей с антигеном Т-клетки высвобождают цитокины, которые стимулируют резидентные иммунные клетки. Резидентные клетки, в свою очередь, провоцируют приток периферических иммунных клеток, активность которых и ведет к образованию повреждений. При развитии EAE под действием неомицина воспаление в тканях ЦНС снижалось. Мониторинг нервной системы выявил значительное изменение морфологии и подавление активации микроглии — резидентных иммунных клеток нервной системы.

Подробное изучение микроглии показало, что в клетках не проходили процессы активации, характерные для аутоиммунного воспаления. Учёные также обнаружили снижение уровня экспрессии ряда белков, в том числе MHC-2. Введение крысам миноциклина, препятствующего активации микроглии, имело на развитии EAE эффект, схожий с неомицином.

Изменения в микроглии были заметны и вне процесса воспаления — у клеток снижалось число и размер отростков, при этом численность клеток оставалась прежней. Анализ транскриптома выявил повышенную экспрессию ряда генов, ассоциированных с сигнальным путём интерферона типа 1. Учёные отмечают, что подобный сдвиг в экспрессии может влиять на способность клеток реагировать на активацию через сигнальные пути интерферона типа 2.

Наконец, авторы попытались идентифицировать, какие конкретно изменения в микробиоме ведут к наблюдаемому эффекту. Анализ показал, что после введения неомицина численность грамотрицательных бактерий Bacteroidetes, иммунных к препарату, выросла в 2,5 раза. Учёные пересадили инактивированные бактерии этой клады в лёгкие подопытным животным, что привело к снижению симптомов EAE. На развитие заболевания влияют даже метаболически не активные бактерии, а значит, ключевую роль играет один из структурных элементов бактериальных клеток. Липополисахарид (LPS) — элемент бактериальной клеточной стенки — способен вызывать иммунный ответ по сигнальному пути интерферона типа 1. Анализ показал, что концентрация LPS в альвеолярной жидкости у животных, которым вводили неомицин, увеличилась. Наконец, прямое введение LPS в нервную систему снижало симптомы EAE.

Таким образом, учёные показали роль лёгочного микробиома в регуляции иммунных реакций в нервной системе. Они считают, что таргетная регуляция иммунного ответа может помочь при лечении не только аутоиммунных заболеваний, но и в других случаях, например, при инфекционных и нейродегенеративных заболеваниях.