Микробиота кишечника влияет на развитие и течение эндометриоза

Эндометриоз — это хроническое заболевание, при котором эндометрий (слизистая оболочка матки) мигрирует и имплантируется вне матки. Заболевание поражает каждую десятую женщину репродуктивного возраста. Несмотря на десятилетия исследований, современные методы терапии ограничиваются снятием симптоматической боли, гормональной терапией или хирургическим удалением эндометриоидных очагов; все это не предотвращает рецидивов.

Основной теорией возникновения эндометриоза является обратный заброс эндометриальной ткани в брюшную полость во время менструаций с дальнейшим прикреплением там. Обычно иммунная система отвечает за уничтожение этих клеток, однако у части женщин процесс нарушен, в результате чего клетки прикрепляются и пролиферируют с формированием эндометриоидных очагов. Эти очаги затем распространяются посредством воспаления с вовлечением цитокинов и факторов роста. В исследованиях на мышах была подтверждена роль воспалительного ответа в развитии эндометриоза.

Множественные данные свидетельствуют о нарушении кишечной микробиоты у женщин с эндометриозом. В своем первом исследовании по этой теме ученые из Бейлорского колледжа медицины и Медицинской школы Вашингтонского университета зарегистрировали снижение развития очагов эндометриоза в хирургической модели, на которую воздействовали антибиотиками широкого спектра. В последних же работах авторами был продемонстрирован защитный эффект n-бутирата при эндометриозе на мышиной модели. Несмотря на наличие доказательств связи между кишечной микробиотой и рисками развития эндометриоза, все еще недостаточно данных для того, чтобы сказать, влияет ли микробиота напрямую на формирование и рост очагов или нет.

В новой работе исследователи применили особую модель — мышей, у которых с помощью антибиотиков была подавлена микробиота (antibiotic-induced microbiota-depleted, MD). Хирургически этим мышам и контрольным были трансплантированы кусочки матки на брюшину, результаты индуцирования эндометриоза были зарегистрированы спустя 21 день. Очаги эндометриоидной ткани у мышей с ненарушенным микробиомом были значительно больше и более явно заполнены жидкостью и васкуляризованы в сравнении с MD мышами. У последних были ниже уровни пролиферирующих клеток, эндотелиальных клеток и макрофагов.

Также была проведена альтернатива хирургической операции (чтобы избежать лишнего провоцирования воспаления) — у мышей с нормальным микробиомом и MD мышей эндометриоз был индуцирован с помощью инъекции. Результаты были такими же, как и в хирургической модели, вдобавок очаги у контроля демонстрировали типичные черты эндометриоза, которых не было выявлено у MD мышей.

Чтобы проверить, является ли микробиота обязательным условием для роста очагов эндометриоза, ученые вводили мышам MD с индуцированным эндометриозом фекальный материал от мышей с эндометриозом и от здоровых мышей. Трансплантация фекалий от мышей с эндометриозом провоцировала развитие типичных эндометриоидных очагов, в то время как трансплантация от здоровых мышей не приводила к их развитию. Опыт был повторен с использованием инъекций эндометрия и введением фекалий от мышей с эндометриозом и без через желудочный зонд и дал те же результаты.

Чтобы исключить возможное влияние на развитие очагов микрофлоры матки, измененной в результате уничтожения всей микробиоты кишечника, фрагменты эндометрия от MD мышей-доноров были введены в перитонеальное пространство MD мышей-реципиентов и контроля. В сравнении с контролем у MD мышей-реципиентов развивалось меньше очагов меньшего размера. Также была проведена инъекция фрагментов эндометрия от MD мышей и от контрольных мышей в перитонеальное пространство мышам с нормальной микрофлорой. В обоих случаях у мышей с нормальной микрофлорой развивались одинаковые очаги эндометриоза. Все это исключает возможность влияния микробиоты матки на развитие эндометриоза.

Хорошо известно, что воспаление ассоциировано с развитием эндометриоза, а кишечная микробиота может регулировать воспалительную среду брюшной полости. Поэтому исследователи с помощью проточной цитометрии проанализировали популяции иммунных клеток у MD мышей и контрольных мышей. В сравнении с контролем у MD мышей было меньше макрофагов вообще и М-2-подобных макрофагов в частности. Также было обнаружено низкое содержание CD19+ B-клеток, общего числа T-клеток, CD4+ T-клеток и CD8+ T-клеток.

Чтобы понять, какие метаболиты кишечной микробиоты могли повлиять на развитие эндометриоза, ученые измерили их содержание в фекалиях мышей, прошедших через операцию по индукции эндометриоза, и контроля. Были выявлены шесть метаболитов, содержание которых значительно отличалось. In vitro были изучены эффекты этих шести метаболитов на клетки, полученные из человеческих эндометриоидных очагов. Был обнаружен один метаболит, хинная кислота, который значительно сильнее других увеличивал пролиферацию эндометриоидных клеток. Эффект хинной кислоты был также изучен in vivo на мышах: после индукции эндометриоза им через желудочный зонд вводился метаболит. В сравнении с контролем у таких мышей развивались более обширные очаги эндометриоза.

Результаты исследования указывают на то, что определенные микробные сообщества в кишечнике и их метаболиты могут играть значительную роль в прогрессировании эндометриоза. А значит, терапевтическая коррекция микробиома может помочь в контроле заболевания. Кроме того, изучение метаболитов микробиома может служить в качестве диагностического метода для обнаружения эндометриоза.

Магнитные наночастицы уничтожают очаги эндометриоза